《蒙娜丽莎》由意大利艺术家列奥纳多·达·芬奇创作，是世界上最知名的画作之一。但许多人会惊讶地发现这幅画提供了一种称为家族性高胆固醇血症(FH)的疾病的第一个证据。仔细检查她的手，发现有黄色瘤，这是一种脂肪在皮肤下堆积的情况。
FH是一种遗传性疾病，由于血液中坏胆固醇水平升高，会增加人患心血管疾病的风险。正常情况下，低密度脂蛋白受体(LDLR)与循环胆固醇结合并将其带入肝细胞并在那里被分解。然而，在FH中，LDLR发生突变，因此肝脏也无法清除胆固醇，从而导致高胆固醇。根据美国心脏协会的数据，大约每200名成年人中就有1人携带FH突变。
高胆固醇患者通常会服用他汀类药物。他汀类药物通过增加LDLR水平来降低胆固醇;然而，他汀类药物的疗效在不同人群中差异很大，FH纯合突变患者由于LDLR基因突变而对他汀类药物治疗产生耐药性。
南卡罗来纳医科大学(MUSC)的研究人员正在努力发现新的疗法。在4月24日《通讯生物学》在线发表的研究中，他们报告了一种新系统的开发，该系统可筛选新的治疗化合物，以减少肝细胞中载脂蛋白B(apoB)的分泌，载脂蛋白B是LDL颗粒的主要蛋白质成分。通过筛选南卡罗来纳州化合物库(SC3)(大约130,000种化合物的集合)，他们发现了一类可以降低apoB分泌并降低胆固醇水平的分子。这些分子有可能为FH患者提供新的治疗方案。
我们的方法是药理学的原始方法——试图找到可以治愈疾病的药物，而不知道它是如何治愈疾病的。您可以对疾病进行建模，然后可以筛选药物以找出有效的药物。然后你就可以回顾性地弄清楚药物是如何发挥作用的。”
StephenDuncan，哲学博士，MUSC再生医学和细胞生物学系教授兼SmartState讲座教授
“这样做的好处是，你一开始就知道这种药物实际上可以解决你希望解决的问题，”邓肯补充道。
为了确定潜在的新疗法，邓肯和他的研究团队(由博士后学者Ray(Jui-Tung)Liu博士和研究生CarenDoueiry领导的研究团队，也是本研究的主要作者)从诱导多能干细胞(iPSC)中创建了人类肝样细胞。iPSC是源自皮肤细胞或血细胞的人造干细胞。这项技术使团队能够产生大量细胞来筛选大量的化合物库。利用这个模型系统，研究小组发现了一类独特的化合物，有望治疗FH。
“我们发现，当我们给细胞注射药物时，apoB水平会大幅下降，”邓肯说。“胆固醇水平下降。甘油三酯水平下降。”
研究小组随后尝试在临床前小鼠模型中测试这些化合物。然而，令人惊讶的是，这些化合物对小鼠无效。对小鼠肝细胞的进一步检查表明，小鼠细胞对这些化合物具有抵抗力，凸显了人类细胞模型和小鼠模型之间的关键区别。
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为了克服这一障碍，邓肯实验室与Yecuris合作，使用了Avatar小鼠，这种小鼠经过基因改造，能够从人类细胞而不是小鼠细胞中生长出肝脏。
“我们使用了人源化小鼠模型——一只里面有‘你的’肝脏的小鼠，”邓肯解释道。
这种人性化的小鼠模型是一个强大的工具;人源肝脏的存在概括了患者体内的脂质分布，因此代表了在复杂系统中测试新疗法的模型。iPSC筛选中鉴定出的化合物在这种复杂的动物模型中也有效。
总之，邓肯实验室创建了一个强大的系统来模拟复杂疾病并测试新的治疗化合物。研究小组发现了一类新型化合物，可以有效降低胆固醇、甘油三酯和apoB。重要的是，这些药物独立于传统疗法针对的LDLR途径发挥作用，为FH患者提供了一种新的疗法。
邓肯说：“这表明你可以使用这些人类干细胞作为一个系统来模拟疾病，完成药物发现过程并找到一种可能用于治疗患者的药物——这就是个性化医疗的缩影。”“这表明有一种非常可行的方法可以利用人体系统进行药物发现。”
虽然这项工作很有希望，但仍有工作要做。
“找到药物靶点并显示作用机制绝对是当务之急，”他补充道。
了解药物的作用原理是下一步的关键，并且可以识别其他药物可以靶向的其他重要蛋白质。另一个关键问题是这些化合物如何与他汀类药物等传统疗法相互作用。结合这些药物可以通过降低体内产生的胆固醇和体内循环的胆固醇，对降低胆固醇产生强大的作用。
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