乳腺癌是最常被诊断出的癌症，占全球女性所有癌症相关死亡的15%。尽管20-30%的早期乳腺癌患者最终会发展为转移性癌症，但很少有有效的治疗方法可以预防快速转移进展。1
肿瘤细胞运动和侵袭是转移的重要驱动因素，因为肿瘤细胞必须迁移离开原发肿瘤并侵入新位点。原发癌症部位的肿瘤细胞通过招募免疫抑制性炎症细胞(例如活化的巨噬细胞、中性粒细胞和骨髓源性抑制细胞)来促进转移，从而促进肿瘤细胞的迁移和存活。
研究人员此前表明，阻止Rac和Cdc42GTPases激活的抑制剂可以抑制乳腺癌细胞系中的癌细胞迁移和转移。2-4这些蛋白质调节肿瘤和免疫细胞的迁移，以及它们在肿瘤微环境中的通讯。然而，科学家们仅探索了抑制剂对肿瘤细胞的影响。SuranganieDharmawardhane、StephanieDorta-Estremera和他们来自波多黎各大学的团队在最近发表在《肿瘤学前沿》的论文中表明，EHop-016和MBQ-167抑制剂可阻止Rac或Rac和Cdc42的激活，分别通过阻断转移性癌细胞和免疫抑制性骨髓细胞来促进抗肿瘤环境。5
为了研究EHop-016和MBQ-167对免疫细胞的影响，研究人员首先用这两种药物在体外处理分化的巨噬细胞和乳腺癌细胞。他们发现EHop-016减少了癌细胞中的Rac激活，MBQ-167减少了癌细胞中的Rac和Cdc42激活，正如预期的那样。此外，药物处理的巨噬细胞也有类似的结果。
接下来，研究人员测试了药物对巨噬细胞迁移的影响。激活的Rac和Cdc42通过磷酸化它们共同的下游效应器p21激活激酶(PAK)来促进细胞迁移和侵袭。激活的PAK随后诱导肌动蛋白细胞骨架重组为片状伪足、丝状伪足和侵袭伪足。研究人员发现，与载体治疗相比，这些抑制剂都降低了巨噬细胞的PAK活性、细胞表面肌动蛋白结构、细胞迁移以及体外吞噬荧光标记颗粒的能力。
为了确定Rac和Cdc42抑制剂是否能减少体内骨髓细胞活化和肿瘤浸润，Dharmawardhane和Dorta-Estremera的团队用这两种药物中的任一种治疗带有乳腺癌细胞肿瘤的小鼠。与对照组相比，EHop-016治疗的小鼠乳腺肿瘤中的巨噬细胞和中性粒细胞浸润减少，而MBQ-167治疗的小鼠脾脏中的巨噬细胞浸润减少，但肿瘤中的巨噬细胞浸润没有减少。
研究人员还分析了小鼠肿瘤微环境中响应药物治疗的细胞因子产生。“一个令人惊讶的发现是，在测试的其他六种细胞因子中，只有IL-6减少了，”Dharmawardhane和Dorta-Estremera在一封电子邮件中说。IL-6是一种主要由巨噬细胞产生的促炎细胞因子。他们补充说：“需要研究这种情况发生的机制。”
综上所述，这些结果表明这些抑制剂在预防转移中发挥双重作用：它们抑制癌细胞和巨噬细胞的迁移，并降低对驱动转移很重要的炎症细胞因子的水平。然而，一些问题仍然存在。“该药物的药代动力学和药效学是怎样的?它能达到他们预期的效果吗?它是否适当地进入细胞内?”未参与这项研究的堪萨斯大学医学院癌症生物学家丹尼·韦尔奇问道。
这些问题的答案可能来自FDA批准的正在进行的I期临床试验。Dharmawardhane和Dorta-Estremera表示：“在本月启动的临床试验中，我们将确定这些Rac/Cdc42抑制剂是否安全。”“这将是第一种在波多黎各生产并在波多黎各人进行临床试验的抗癌药物。”
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