全球癌细胞治疗研发综合分析

随着国内众多细胞治疗产品在临床试验中的获批，癌细胞治疗产品成为开发者、公众和患者关注的焦点。癌细胞治疗的快速发展对临床医生、临床研究人员、药物研发企业和监管部门都是一个巨大的挑战。日前，癌症研究机构对全球癌细胞治疗的研发情况做了全面分析，希望业界能对这一领域有全面的了解。

一、癌细胞治疗的分布

本研究分析了753种癌细胞疗法，其中378种处于临床前阶段，160种处于一期临床试验阶段，205种处于二期临床试验阶段。四种产品已获准上市(两种在美国，一种在韩国，一种在)。

图：一些代表性的细胞治疗产品

图片：自然评论药物发现

在753种细胞疗法中，404种是嵌合抗原受体CAR T细胞疗法。

图：正在开发的不同细胞治疗产品的数量。

(来源：自然评论药物发现)

从地域上看，北美、东亚(包括澳大利亚和新加坡)和西欧(包括以色列)的癌细胞疗法占据前三位，分别为357种、268种和128种。美国和中国领先，分别为344家和203家，占全球细胞治疗的73%。

基于不同的作用机制，细胞治疗可分为几类：嵌合抗原受体CAR T细胞、T细胞受体TCR T细胞、靶向肿瘤相关抗原(TAA)或肿瘤特异性抗原(TAA)、TSA)、基于新技术的T细胞治疗(如诱导多能干细胞iPSCs)、CRISPR或T细胞、NK或NKT细胞、其他类型的细胞治疗(如巨噬细胞或干细胞)。本研究不包括肿瘤疫苗。

图：正在开发的细胞治疗产品的地理分布。

(来源：自然评论药物发现)

二.癌细胞治疗的目标

目前，细胞治疗领域有113个不同的靶点，其中73个正在临床试验中。根据数字对前30个目标进行分类分析。C

D19是CAR T细胞治疗的主要靶点，非特异TAA/TSA是其他类别中的主要靶点。

图：排名前30位的细胞治疗产品靶点图

（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）

虽然靶向CD19和BCMA的CAR T细胞反应很好，但也存在诸多挑战，如血液系统肿瘤患者体内的CAR T细胞持续存在时间短、实体瘤患者体内CAR T细胞渗透能力差、局部免疫抑制微环境造成肿瘤杀伤效果有限等。未来细胞工程和细胞生产等的技术进步会缓解这一现状。然而，细胞治疗与其他疗法的联合应用也在解决这些细胞治疗的短板。免疫检查点抑制剂与细胞治疗的联合应用数量增长迅速。从ClinicalTrials.gov上找到20个正在进行的与免疫检查点抑制剂联合应用的临床试验，其中16个是与Pembrolizumab和nivolumab联合。

表：细胞治疗产品与免疫检查点抑制剂联合应用的临床试验列表

（表格来源： Nature Reviews Drug Discovery）

癌症细胞治疗产品中多数是有学术机构研发，然后由企业来转化应用。数据显示，学术机构目前拥有251个细胞治疗产品，其中184个在临床阶段。值得一提的是，在中国125个（占总数203个的62%）产品由学术研究机构所研发，116个处于临床阶段。

图：细胞治疗产品研发机构分布图

（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）

中国国内创新的CAR T细胞产品很少，大多数产品与美国已批准上市或处于晚期临床的产品类似。

三.挑战和机遇

已批准的和处于晚期临床的细胞治疗产品临床获益明显，这大大激发了业界的研发热情。然而仍存在一些挑战，如发生严重的不良事件、产品从体内清除困难、有效性有限、实体瘤的在靶脱瘤效应、自体治疗细胞成分的不均一性等。机遇与挑战并存。首先，由于病毒载体生产存在瓶颈，建议研究非病毒载体。第二，建议使用适应性设计，在一个试验中验证多个产品或靶点，节省受试者数量。第三，细胞治疗布局不均衡，建议新的癌症细胞治疗产品集中到对现有疗法无效或很快不耐受的实体瘤。