病原体结核分枝杆菌如何分泌和运输其唯一已知的外毒素

阿拉巴马州伯明翰——六年前，Michael Niederweis 博士描述了致命病原体结核分枝杆菌 (Mtb) 的第一种已知毒素，这是一种 132 年来未被发现的外毒素。

现在，阿拉巴马大学伯明翰分校的Niederweis 及其同事描述了这种毒素 TNT 的分泌和运输机制，TNT 是病原体的主要细胞毒性因素，每年感染 900 万人并导致超过 100 万人死亡。

他们的报告发表在Nature Communications 上，确定了 Mtb 在发病机制中使用的关键分泌系统，这使它们成为治疗的候选目标。

当 Mtb 细菌被吸入人体肺部时，它们会被宿主肺巨噬细胞吞噬并被困在称为吞噬体的细胞内囊泡内。Mtb 阻止吞噬体与溶酶体合并，否则会杀死细菌。相反，Mtb 安全地在吞噬体内生长，然后脱离吞噬体进入巨噬细胞的细胞质，并利用 TNT 毒素通过坏死性凋亡杀死巨噬细胞，释放细菌感染其他细胞。

Mtb 或类似细菌的外毒素输出面临两个障碍——首先，毒素蛋白需要穿过细菌的细胞质膜，然后它需要穿过细菌的外膜。为此，细菌采用了多种专门的分泌系统——本质上是识别和运输细菌毒素或其他参与各种细菌功能(如粘附或清除)的蛋白质的分子机器。

几乎所有主要的细菌病原体都描述了毒素分泌机制，但有一个值得注意的例外——Mtb。

现在，Niederweis, David Pajuelo, Ph.D., Uday Tak, Ph.D., Lei Zhang, Ph.D. UAB微生物学系，已经通过全面的基因分析来了解五种 VII 型分泌系统中的哪一种Mtb 用于 TNT 分泌。他们还发现哪三个分泌系统是必不可少的，它们协同作用，以渗透吞噬体膜。这种筛状损伤允许 TNT 进入巨噬细胞胞质溶胶，在那里它消耗 NAD+以诱导坏死性凋亡。

Mtb 中的五个 VII 型分泌系统被称为 ESX-1、ESX-2、ESX-3、ESX-4 和 ESX-5。这些分泌系统中的每一个都是由 7 种到 15 种以上的蛋白质组成的复合体，这些蛋白质构成了分子机器。到目前为止，ESX-2 和 ESX-4 没有已知角色。

TNT 作为更大蛋白质 CpnT 的一部分开始了它的旅程。只有当 CpnT 到达外膜时，有毒的 TNT 才会脱离较大的蛋白质。Niederweis 及其同事发现，输出到细胞表面和分泌 CpnT/TNT 到感染 Mtb 的巨噬细胞的细胞质中都需要 ESX-4 系统。这是 Mtb 中 ESX-4 系统的第一个已知分子功能。

虽然已知 ESX-1 参与了吞噬体膜的通透化，但 UAB 研究人员惊讶地发现，ESX-2 和 ESX-4 也需要与 ESX-1 协同作用以破坏吞噬体膜并使 TNT 转运到Mtb 感染的巨噬细胞的细胞质。

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