非裔美国人患慢性和终末期肾病的风险增加。这种关联归因于APOL1中两种常见的遗传变异，分别命名为G1和G2。APOL1是一种编码人类特异性蛋白质的基因。然而，目前还没有直接证据表明这些突变最终会导致肾脏疾病，因为APOL1在不同的细胞类型中广泛表达，但这种基因只存在于一些灵长类动物和人类中。挑战在于创造一个动物模型来证明这一点。现在，由宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员领导的一个研究小组已经用这些突变改造了老鼠，这些突变会导致人类肾脏疾病。
资深作者、自然医学医学医学与遗传学副教授Katalin Susztak医学博士说：“在线发表的研究报告中，关键缺失的部分一直是这些变异是否是疾病的真正元凶。“我们的研究证实，这些突变一定是疾病的原因。”
根据之前的研究，G1和G2 APOL1基因突变几乎只在西非裔人群中发现，这与肾脏疾病发展风险增加2至100倍有关。尽管风险很大，但仍有超过三分之一的非裔美国人携带G1和G2变种病毒。生物学家推测，这两种突变之所以如此普遍，是因为它们是非洲裔人“积极选择”的结果，因为突变蛋白可以保护人类免受在非洲引起昏睡病的寄生虫的侵害。表达APOL1蛋白的G1和G2变体的细胞可以更好地杀死这些寄生虫。
为了证明带有G1和G2突变的APOL1的表达可以引起肾脏疾病，研究团队制作了小鼠，可以诱导非突变APOL1基因和G1或G2突变APOL1基因在不同细胞类型中的表达。研究团队发现，当G1和G2变体在肾脏的过滤细胞中表达时，小鼠模型中的疾病在功能、结构和分子水平上与人类肾脏疾病的特征非常相似。Susztak说：“这些突变蛋白会使肾脏过滤器渗漏并留下疤痕，导致肾功能缺陷。”
肾脏疾病的发展是肾脏过滤细胞特有的。科学家发现，G1或G2突变型APOL1蛋白会干扰细胞正常的房屋清洁功能，导致混合蛋白堆积、炎症，最终导致细胞死亡。这种垃圾清除系统在肾脏过滤细胞中尤其重要，因为这些细胞不会更新，而丢失会导致肾脏组织中形成疤痕。
Susztak说：“现在我们知道G1和G2突变APOL1蛋白可以引起类似人类的肾脏疾病，我们可以开始寻找有针对性的方法来降低成千上万非洲裔人患肾脏疾病的风险。”“好消息是，当G1和G2基因关闭时，小鼠的疾病发展在实验上是可逆的，在一项相关发现中，疾病的严重程度也与患者样本中G1和G2 APOL1变异蛋白的表达水平有关。”
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