发现了导致脓毒症时血压降低的生化化合物

国际研究团队进行的一项研究颠覆了对脓毒症等危及生命的炎症性疾病的认识，指出脓毒症后期血压快速下降，通常会导致患者死亡，可能与一种生化药物有关。这一发现可以为新的治疗方法铺平道路。

脓毒症是巴西重症监护室(ICU)的主要死亡原因，死亡率约为50%。这种疾病是由机体对感染因素的反应失调引起的。由于至今仍知之甚少的原因，免疫系统不仅开始对抗传染因子，还开始对抗生物体本身，导致器官功能障碍。身体对炎症的生化反应改变了血管的结构，导致血压急剧下降，可能导致器官衰竭和死亡。

近十年来，氨基酸色氨酸的代谢产物犬尿氨酸被认为是脓毒症时引起血管扩张(血管扩张)和血压急剧下降的因素之一。新的研究表明，这个问题也可能是由单线态氧引起的，单线态氧是一种电子激发态氧(1O2)。单线态氧是一种高活性的分子，有两对电子在同一轨道或不同轨道上。

该研究团队开展的研究团队包括生物医学研究中心(巴西研究Redoxome)、研究、创新和促进中心(圣保罗研究基金会资助的一个RIDCs)-FAPESP。

根据一篇发表的文章，单线态氧自然参与信号转导分子的形成，这些分子在脓毒症的炎症特征期间调节血管张力和血压。

在涉及核磁共振(NMR)和液相色谱结合质谱(LC-MS)的实验的基础上，研究人员已经证明血管扩张剂不同于先前确定的那些。他们称之为顺式-WOOH的化合物是由吲哚胺2，3-双加氧酶1(IDO1)在一个反应中形成的，该反应涉及色氨酸(一种存在于蛋白质中的必需氨基酸)和在高水平氢气存在下的单线态氢氧过氧化物(H2O2)。

这项研究由罗兰斯托克领导，他是澳大利亚悉尼维克多张心脏研究所的研究员。来自澳大利亚的其他研究人员也与来自巴西、中国、德国、和英国的同事一起参加了会议。

“我们发现，在败血症等危及生命的炎症过程中，血管壁的H2O2水平急剧上升，达到非常高的水平。此外，色氨酸被“泵”到这些动脉内皮细胞，”巴西圣保罗大学化学研究所(IQ-USP)生物化学系全职教授Paolo di Mascio说。他属于Redoxome，与他人共同撰写了这篇文章。Redoxome的另一名成员Fernanda Prado也参与了这项研究。

在该组中，观察到细胞内IDO1酶的大量表达。“这种H2O2、IDO1和色氨酸的混合物扩展了IDO1的功能。IDO1现在以不同的方式处理色氨酸，形成顺式-WOOH氢过氧化物。因此，IDO1的活性和单线态氧的形成是色氨酸诱导的血管舒张所必需的，”迪马尔西奥说。

使用小鼠模型的体内实验表明，顺式-WOOH作为信号分子，诱导动脉舒张并降低血压。

研究人员表示，他们对脓毒症时导致血压下降的生化成分和IDO1酶新的生物学功能的研究结果，可以作为发现精细化氧化还原信号通路的起点，其中单线态氧等氧物种充当生物信使。

文章指出，IDO1是治疗一系列病理和败血症的潜在靶点。研究结果还表明，单线态氧和IDO1可能参与调节抗肿瘤免疫反应，有利于肿瘤逃逸，因此抑制IDO1可能是抗癌药物开发的主要目标。

这是单线态氧首次在哺乳动物中发挥病理生理信号的作用。该分子在光合植物、细菌和真菌中起着很好的作用。

败血症的“现场调查”

Stocker与同一组研究人员合作领导的先前研究报告称，犬尿扩张血管时，信号分子环磷酸鸟苷(cGMP)激活蛋白激酶G1(PKG1)。

然而，根据最近研究的作者，顺式-WOOH介导的血管舒张比犬尿氨酸介导的血管舒张需要少得多的cGMP，但是PKG1仍然需要被激活。与以前的研究相反，研究人员现在已经证明，精心净化的犬尿不会引起脓毒症时的血管扩张。

《自然》杂志在其“新闻与观点”部分发表的一篇文章将寻找脓毒症血管扩张的“真正元凶”与“经典whodunnit”进行了比较。

迪马斯西奥说：“我们文章的作者之一在九年前发表了一项关于将自然疗法归因于血管扩张的自然研究。“然而，在公布数据后，其他研究人员试图重现结果，但没有成功。这给作者造成了相当大的麻烦。毕竟，科学是可重复的。”

他补充说，找到脓毒症血管扩张的“真正元凶”需要复杂的后勤和研究协调，涉及六个不同的国家实验室。“协调所有这些实验室的研究是一项重大行动。我们的样品来自澳大利亚的液氮。我们最终得出结论，对于9年前发表的研究，研究人员可能购买了被其他产品污染的狗尿酸cis -WOOH，”Dimascio解释道。

他回忆说，由色氨酸和单线态氧之间的反应产生的化合物在2008年由IQ-USP教授Graziella Ronsein发表的一项研究中得到鉴定和表征。

“重要的是，这项最新研究可能会带来新的治疗方法和手段，”他强调。“脓毒症导致的死亡率在全球范围内都非常高。我相信通过这项研究，我们会看到有趣的发展对社会有益。

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