阻止癌细胞的生长是许多新抗癌疗法的核心。不幸的是，在最初的成功之后，癌细胞通常能够开发出重新激活生长促进途径的解决方案。巴巴拉姆研究所的研究人员与全球生物制药公司阿斯利康合作开展的工作表明，一旦治疗化合物被撤回，这种治疗策略对癌细胞是致命的。这项研究发表在《自然通讯》杂志上。
RAS-BRAF-MEK-ERK通路是控制细胞生长和分裂的主要细胞信号转导通路之一。它由三种酶组成，在线性级联中起作用，导致ERK激活以促进细胞分裂。许多癌症，包括大多数黑色素瘤和一些结肠癌，都是由BRAF激酶突变引起的，这导致沉默的生长信号和不适当的细胞分裂。
西蒙库克博士和他的团队是RAS-BRAF-MEK-ERK细胞信号转导途径的专家，通过与阿斯利康合作者的长期合作，他们在早期获得了MEK抑制剂药物，用于临床试验，以研究耐药性是如何发展的。
“当用RAS-ERK信号抑制剂如MEK或RAF抑制剂治疗时，肿瘤细胞表现出了显著的适应性。即使这些抑制剂有效，肿瘤细胞也会适应并获得对这些药物及其作用机制的耐药性，”阿斯利康首席研究员保罗史密斯博士说。“与西蒙库克和他在巴巴拉姆研究所的团队合作，使我们能够利用他们在细胞信号转导方面的专业知识，更好地理解获得性耐药性的机制。令人兴奋的是，这导致了MEK和其他RAS-ERK途径抑制剂的可能变化。可以用来治疗癌症。”
Simon Cook和他的团队使用阿斯利康开发的MEK抑制剂Selumetinib(AZD 6244/ARRY-142886)来研究耐药机制。在人类癌细胞系暴露于selumetinib几周之后，通过称为基因扩增的过程产生抗性细胞，在该过程中，细胞复制其成瘾致癌基因(突变的BRAF基因)的拷贝。BRAF的这种放大通过压倒药物的存在来维持增长信号，并且通过阻止这种方式，正如潮汐冲击可以压倒防洪一样。
研究人员发现，如果他们停止使用药物治疗对塞卢美替尼耐药的细胞，他们对它的耐药性会很快丧失，肿瘤细胞会恢复到完全的药物敏感性(生长5-10周，不使用塞卢美替尼，取决于细胞类型)。
研究人员有兴趣找出原因，因为它可能会告诉我们一些关于如何控制细胞生长的重要信息，并且它可能与新抗癌药物给患者的方式有关。
他们发现，BRAF基因的扩增成为细胞在无药物环境中的障碍，因为细胞被锁定在异常高的ERK激活中。由于ERK活性高，细胞衰老途径被激活，细胞进入细胞生长的永久停滞状态。只有表现出中等水平的BRAF和ERK活性的细胞才能在这个细胞库中存活，并且可以分裂但重新获得药物敏感性，因此它们可以被第二波药物消除。
“我们知道细胞需要将激活的ERK水平维持在非常特定的范围内，”库克博士解释道。"过量的ERK非但不能促进更多的生长，反而会阻止细胞生长."
西蒙库克团队成员Mathew Sale博士继续说道：“在抑制剂药物存在的情况下，耐药机制可以维持ERK水平和细胞生长。“一旦抑制剂药物消失，该机制旨在保持ERK信号实际上将水平推入‘过高’区域——在该区域细胞不再分裂，并经常进入持续生长抑制阶段，有时甚至死亡。”
至少在细胞培养中，这是一种机制，通过这种机制，可以使用抗癌药物的停药来消除耐药细胞并将其从人群中移除。
之前在实验室小鼠中进行的一项研究表明，间歇性服用类似药物可能会导致更长时间的肿瘤生长抑制，但这种效果背后的机制尚不清楚。这项新研究明确将ERK的“甜蜜点”定义为可逆性的决定性因素，表明在涉及BRAF突变的癌症病例中，在未来的临床试验中应考虑间歇给药方案，以防止耐药性的发展。
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