这项研究揭示了最常见的als突变是如何导致细胞凋亡的

圣裘德儿童研究医院的科学家们解开了肌萎缩性侧索硬化(ALS)或卢格赫里希病最常见的遗传原因之谜。该研究为致命疾病的诊断和治疗提供了一种可能的新方法。研究结果今天发表在《分子细胞》杂志上。

大约35%的ALS病例与C9orf72基因突变有关，这使得它成为ALS和另一种神经系统疾病，即额颞叶痴呆(FTD)的最常见遗传原因。这种突变导致短重复DNA序列的数量显著增加，并形成不同长度的异常重复蛋白。这些蛋白质被称为二肽重复多肽(DPR)。这两种DPR形式含有氨基酸精氨酸，对神经元特别有毒。

到目前为止，所涉及的分子机制的关键细节仍不确定。

“我们已经确定蛋白质NP是DPR毒性的部位，”相应的作者，圣裘德结构生物学系成员理查德克里瓦奇博士说。“我们还表明，DPR毒性极其依赖于长度。未来，DPR长度可能对确诊为肌萎缩侧索硬化的患者有预后价值。”

肌萎缩侧索硬化症、DPR和疾病

ALS是一种快速发展的神经系统疾病，可杀死负责自主肌肉控制的神经细胞。额叶颞叶痴呆是由大脑中神经细胞的缺失引起的。目前，这两种疾病都无法治愈。

通常，C9orf72基因的片段重复20至30次或更少。然而，患有肌萎缩侧索硬化症和FTD症的人会有数百甚至数千次的重复，然后导致DPR症的形成。克里瓦奇和其他人以前的研究报告说，有毒的(含精氨酸的)DPR会破坏细胞核的组装和功能，细胞核是最大的无膜细胞器。这项研究强调了它们是如何破坏核仁组装的。该研究还表明，较长的DPR时间显著增加了细胞的毒性。

核仁位于细胞核中，细胞在细胞核中组装成蛋白质工厂(称为核糖体)。与细胞核不同，核仁没有膜。像核仁这样的无膜细胞器依赖于一种叫做液-液相分离的过程来形成，并赋予细胞对不断变化的条件做出反应的灵活性。同样的过程解释了为什么油会在水中形成水滴。

不速之客

克里瓦奇和他的同事们表明，有毒的DPR通过与核磷蛋白的关键区域紧密结合来破坏细胞功能，并取代了其他有助于维持核仁和核糖体组装的结合伙伴。毒性DPR浓度越大，无膜核仁的变化和溶解越快。

DPR在大复合体中结合和分离NP，导致核仁部分溶解。研究人员已经表明，有毒的DPR还通过结合和分离核糖体的关键成分核糖体核糖核酸来破坏细胞功能。

核磁共振(nuclear magnetic resonance)

克里瓦基说，计划今年晚些时候在圣裘德安装的1.1千兆赫核磁共振(NMR)系统巩固了这些发现。该设备目前在瑞士苏黎世制造，拥有全球最强的高分辨率核磁共振磁体，加强生物样品的研究。在这项研究中，研究人员使用它来更详细地揭示有毒的DPR如何与核磷蛋白的内在无序区域结合。

临床可能性

“这项工作也为思考可能的治疗方法提供了新的方向，针对的是毒性DPR及其在患者细胞中的作用位点，”第一作者、克里瓦基实验室博士后研究员迈克尔怀特博士说。

“成功将采取完全创新的方法，”克里瓦基说。“但至少现在我们知道我们需要瞄准什么了。”

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