在大脑运动控制中心的神经元深处进行的基因组结构发现揭示了 DNA 包装如何导致神经退行性疾病。圣裘德儿童研究医院的科学家领导了这项研究，今天发表在《科学进展》上。
该研究的重点是遗传性小儿神经退行性运动障碍，包括共济失调毛细血管扩张症 (AT) 和动眼神经失用 1 (AOA1) 共济失调等疾病。两者都是由编码 DNA 修复蛋白的基因突变定义的。两者都涉及小脑中浦肯野细胞的逐渐丧失，这使儿童在 5 岁时就坐在轮椅上。浦肯野细胞有助于协调小脑中的运动控制。
使用在St. Jude开发的小鼠模型和其他工具，科学家们展示了为什么浦肯野细胞易患由 DNA 修复缺陷导致的进行性神经和共济失调。
“突变存在于每个细胞中。这项研究有助于回答为什么浦肯野细胞受到的影响最大，”通讯作者、圣裘德小儿神经疾病研究中心主任彼得麦金农博士说。“这项工作还提出了同样的因素是否可能在其他针对特定细胞类型的神经退行性疾病中起作用的问题。”
建筑惊喜
研究数据揭示了 DNA 修复蛋白突变如何破坏浦肯野细胞转录和基因表达的细节。失误导致更多的 DNA 损伤，包括形成称为 R 环的三链 DNA-RNA 结构。有缺陷的 DNA 修复会使 R 环无法修复，并为更多的损伤埋下伏笔。“这是一个恶性循环，”麦金农说。
基因表达部分受 DNA 和蛋白质在染色质中的包装方式控制。开放染色质结构通过使 DNA 更易于转录来促进基因表达。
仔细观察小脑中的染色质，发现了一种结构上的惊喜，这与浦肯野细胞中基因表达的中断相对应。受突变 DNA 修复蛋白影响的基因位于具有开放染色质结构的基因组区域，该区域更容易受到 DNA 损伤的影响。这导致基因剪接异常、R 环的形成和那些重要的浦肯野细胞基因的表达降低。
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