结构生物与计算设计相结合以创建抗癌剂

Paul Scherrer 研究所 PSI 和理工学院 IIT 的研究人员开发了一种新物质，可以使细胞骨架中的蛋白质失效，导致细胞死亡。通过这种方式，这种物质可以防止例如肿瘤的生长。为此，研究人员将结构生物学方法与活性剂的计算设计相结合。该研究发表在《 Angewandte Chemie International Edition 》杂志上。

细胞骨架，也称为细胞骨架，作为线状蛋白质结构的动态网络遍布我们所有的细胞。它赋予细胞形态，帮助运输蛋白质和更大的细胞成分，并在细胞分裂中发挥关键作用。中心构件是蛋白质微管蛋白。它自身排列成管状结构，即微管细丝。

附着在细胞骨架上的活性剂是最有效的抗癌药物之一。它们阻断微管蛋白，从而防止肿瘤中的细胞分裂。PSI 研究人员与位于热那亚的理工学院合作，现已开发出另一种使微管蛋白失效的强效物质。他们称它为“Todalam”。

“Todalam 阻止微管蛋白以微管丝的形式排列，”第一作者 Tobias Mühlethaler 解释说，他在 PSI 的博士研究中共同设计和研究了该物质。“这种蛋白质就像冷冻在一个不适合微管的结构中一样。”

设计合理

开发新药通常有两种不同的方法：研究人员可以测试大量分子以找出看起来有希望的分子，或者他们可以专门设计能够达到预期效果的化学分子。PSI 和 IIT 研究人员选择了第二条路径，这通常更困难。

在这样做的过程中，他们能够建立自己的基础，研究他们已经在微管蛋白中找到了分子可以特别好对接的位置。这些是所谓的结合口袋，他们发现了 27 个。此外，研究人员还确定了 56 个与这些位点结合的片段。这项工作也早先在Angewandte Chemie 国际版上发表过。

在基于这项先前工作的当前研究中，研究人员最初选择了一个新发现的微管蛋白结合口袋。他们使用计算设计将三个优先停靠在这一点上的分子片段的结构组合成一个单一的化合物，然后他们在实验室合成了它。“通过将三个片段组合成一个分子，我们希望增强效果，因为新分子可以更好地填充结合口袋，”PSI 生物分子研究实验室负责人 Michel Steinmetz 说。

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