由新加坡国家癌症中心(NCCS)和A*STAR的新加坡基因组研究所(GIS)领导的临床医生和科学家团队与欧洲和韩国的合作者一起，使用单细胞技术揭示了结直肠癌的中心二分法癌细胞，从而提出了对该疾病分类系统的更新。这些发现于2022年6月30日发表在《自然遗传学》上，对结直肠癌的药物开发和治疗方法具有重要意义。
在新加坡和世界范围内，结直肠癌是最常见的癌症之一，也是癌症死亡的第二大原因。由于它是一种异质性疾病，患者之间存在显着的生物学和临床差异，因此治疗结直肠癌并根据疾病生物学指导为患者开具个体化治疗是一项挑战。2015年，临床医生和科学家根据肿瘤表达的基因(转录组学)对结直肠癌进行分类，导致2015年国际共识分子亚型(CMS1-4)分类，即迄今为止最强大和最广泛使用的转录组学系统。然而，CMS分类依赖于对整个肿瘤的转录组分析，这意味着与癌细胞和其他肿瘤细胞的个体差异基质细胞(例如免疫细胞、成纤维细胞和血管细胞)模糊不清，无法区分。
GIS空间和单细胞系统副主任、共同资深作者ShyamPrabhakar教授说：“目前的结直肠癌分类系统并没有充分突出该疾病的分子基础。”“我们的团队检查了恶性(上皮)细胞亚型并定义了它们的特性，以使用单细胞分析了解它们与其他细胞的相互作用，以便我们能够准确地描述结直肠癌的异质性。”
NCCS和GIS领导的研究小组分析了来自新加坡、比利时和韩国的63名结肠直肠癌患者的141个肿瘤样本中的373,000个单细胞。使用单细胞和大量转录组学，研究小组发现恶性细胞属于两种主要的上皮亚型，它们被称为内在一致分子亚型(iCMS)，由iCMS2和iCMS3组成，揭示了跨越先前分类的中心二分法结直肠癌。每个亚型的特点是不同的分子信号级联和DNA复制或缺失模式、关键基因突变、RNA丰度模式和基因调控网络。
结直肠癌被广泛分为两种系统，微卫星不稳定(MSI-H)和微卫星稳定(MSS)结直肠癌。MSI-H结直肠癌被认为对免疫治疗非常敏感，而MSS癌症对免疫治疗无效。药物开发和临床试验正在进行中，以解决这一迫切未满足的需求，即寻找可以治疗MSS结直肠癌的免疫疗法。然而，这些试验目前将MSS结直肠癌归为一组。
研究小组发现，三分之一的MSS肿瘤是iCMS3亚型，其癌细胞与MSI癌症而非其他MSS癌症更相似。了解MSI-H癌症和iCMS3MSS癌症之间的相似性可能会导致识别可用于调整和修改免疫治疗方案的成分，这可能对这些生物学与MSI-H癌症相似的患者最有效。相反，了解iCMS2MSS癌症的独特生物学可以使靶向药物开发专注于这组结肠直肠癌。此外，已知具有最高转移倾向的CMS4组结直肠癌平均分为iCMS2和iCMS3亚型。在这两组之间，具有iCMS3的CMS4癌症上皮细胞的预后最差。
根据他们的发现，研究小组提出了一种改进的CMS分类，称为“IMF”，根据上皮状态、微卫星状态和纤维化的存在将结直肠癌分为五组。提议的IMF分类为结直肠癌及其起源、演变和对治疗的反应提供了新的见解。对五组生物学的进一步临床前和临床研究可以为预防、诊断和治疗提供信息。
“目前，临床试验的重点是使用免疫疗法组合将微卫星稳定型结直肠癌作为一组进行治疗，而不考虑微卫星稳定型结直肠癌之间的差异。我们的研究通过表明存在根本不同的生物学亚群，改变了对结直肠癌多样性的理解具有独特的上皮特征、微卫星状态和与纤维化的相互作用。这可以帮助有目的地制定药物开发策略，以有效地针对这些不同的结直肠癌亚群，“共同资深作者、高级顾问和研究部主任IainTan副教授说医学肿瘤学，NCCS。
研究小组计划进行进一步分析，以表征iCMS2和iCMS3细胞的生物学特性、相互作用和药物反应，并重新分析来自临床试验的数据，以确定这两种癌症类型之间治疗反应的差异。
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