化学致癌物暴露对核苷酸水平肺DNA定位的影响

“QuantificationandMappingofAlkylationintheHumanGenomeRevealSingleNucleotideResolutionPrecursorsofMutationalSignatures”的文章中描述了他们在ACSCentralScience中的研究”通讯作者ShanaJ.Sturla博士及其同事说，他们的技术可以帮助预测导致癌症的暴露。在他们的论文中，他们得出结论，“这些发现表明单核苷酸分辨率损伤测序可用于识别促进人类基因组中化学诱导修饰积累的因素。”

细胞基因组的完整性不断受到DNA碱基化学变化的挑战。正如作者所指出的，“不同的环境化学暴露和药物通过DNA的烷基化诱导生物效应。”已知对DNA碱基的化学修饰(包括与亲电化学物质反应产生的DNA加合物)会影响细胞生长等因素，或在复制过程中导致编码错误。然而，该团队继续说道，“......化学遗传毒性潜力的评估依赖于DNA损伤水平总体增加的定量，例如通过质谱测定......”

该团队表示，例如，化合物苯并[a]芘(BaP)存在于食品、煤焦油、香烟和工业烟雾中，是一种已知的人类致癌物。当BaP进入人体并被代谢时，代谢物可能不可逆地附着在DNA中的鸟嘌呤核酸上。人类拥有可以分离不需要的代谢物的细胞修复工具包，因此损伤和修复之间的平衡将影响细胞复制时是否会导致可能导致疾病的突变。

在他们报告的研究中，Sturla及其同事想要探索暴露于BaP的人类肺细胞中的这种平衡，并确定DNA损伤在细胞整个基因组中的分布。为此，研究人员将越来越多的BaP代谢版本添加到人类肺细胞生长的培养基中。然后他们使用单核苷酸分辨率的DNA作图来确定代谢物与鸟苷结合的位置。

他们的结果表明，虽然暴露和DNA损伤之间存在剂量依赖关系，但尽管BaP代谢物浓度发生变化，但这种模式在整个基因组中保持稳定。“这项研究提供了人类细胞中特定于人类致癌物BaP的损伤模式的第一个单核苷酸分辨率图，”他们说。“此外，它结合了整个基因组DNA损伤形成的定量方面，使用质谱分析和损伤测序衍生的分布图获得。”

此外，结果表明，DNA损伤的分布与在与吸烟有关的肺癌中发现的突变模式相似。“这种新的BaP损伤特征与之前在吸烟者肺癌基因组中发现的突变特征高度相似。”他们表示，这一发现表明他们的方法可以帮助预测与人类癌症相关的基因突变。“这些发现表明单核苷酸分辨率损伤测序可用于识别促进人类基因组中化学诱导修饰积累的因素，”他们指出。

由于结果代表了人类细胞中BaP特有的损伤模式的第一个单核苷酸分辨率图，研究人员表示，他们的研究提供了对DNA损伤和修复过程的动态性质的洞察。“因此，这些数据提供了关于基因组特征如何影响基因组中烷基化产物积累的见解，以及将体外损伤图单核苷酸分辨率与人类癌症突变联系起来的预测策略。”

作者还承认，虽然DNA损伤特征分析具有预测突变特征的潜力，但他们报告的研究描述了单一细胞类型在固定时间点的反应，因此提供了DNA损伤动态过程中损伤分布的快照和修理。因此，他们指出，“……需要进一步开展工作，使用此处建立的方法来揭示具有不同遗传和表观遗传特征的细胞中DNA损伤谱和特征的时间依赖性进化，从而为阐明全基因组诱变机制奠定基础。”

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