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研究人员确定了ALS的关键表观遗传改变

导读 科学家报告称,他们在肌萎缩侧索硬化症(ALS)患者中发现了一系列可能具有治疗意义的表观遗传修饰。由来自16个国家的76名研究人员组成的庞大...

科学家报告称,他们在肌萎缩侧索硬化症(ALS)患者中发现了一系列可能具有治疗意义的表观遗传修饰。由来自16个国家的76名研究人员组成的庞大研究小组在《科学转化医学》上发表了其研究“DNA甲基化的全基因组研究显示ALS中代谢、炎症和胆固醇途径的改变”。

ALS是一种致命的神经退行性疾病,影响着美国约18,000人,目前尚无治愈方法。各种原因尚不完全清楚,但该疾病的遗传力估计约为50%,这表明ALS的发病可能由遗传和环境/生活方式风险因素引起。

尽管表观遗传危险因素已在小患者样本中进行了研究,但迄今为止,还没有对ALS中的DNA甲基化模式与患者生存进行大规模的全基因组分析,导致结果相互矛盾,并且只有少数确定的因素。因此,世界各地的研究人员一直在汇编全基因组分析研究(GWAS)的结果,以确定不同的表观遗传模式,从而深入了解ALS病因和疾病过程。然后,他们进行了一项大型DNA甲基化研究,以确定与表观遗传因素(如代谢、胆固醇生物合成和免疫)相关的42个基因上的差异甲基化位置(DMP)。

研究小组发现,DMP注释的基因富含与胆固醇生物合成相关的途径。基因DHCR24、ABCG1、MSM01和SLC7A11的DNA甲基化模式高于平均水平,与HDL和总胆固醇以及BMI相关特征(糖尿病和肝脂肪含量)相关。此外,先前被认为与酒精摄入有关的SLC7A11被证明是ALS的表观遗传危险因素。

“在SLC7A11中发现的关联——以及酒精作为ALS的危险因素——与ALS中两个明确的病理过程有关;谷氨酸兴奋毒性和/或氧化应激,”科学家写道。

随后,表明ALS风险与血液胆固醇之间联系的基因组分析也可能表明脊髓和大脑中胆固醇水平升高。

研究小组还发现,新陈代谢的改变可以作为ALS发病的表观遗传因素发挥一定作用。他们指出,“据报道,ALS患者在整个疾病过程中体重指数降低,以及各种其他全身代谢改变,包括代谢亢进和高脂血症……代谢可能因线粒体缺陷、不受控制的肌束颤动或增加呼吸努力。”

研究人员表示,这些被破坏的途径“可能是治疗干预的潜在途径,因为饮食代表了一个可改变的因素……[并且]可以通过补偿脂质代谢缺陷或补偿较低体重指数增加的能量需求,从而有益于疾病预后”。

这项新研究还包括有关免疫系统及其在ALS中的作用的数据。免疫相关特征的基因丰富,如IgE、哮喘和过敏。这些富集与白细胞比例的改变有关,特别是ALS患者中粒细胞比例较高和淋巴细胞比例较低。研究人员表示,“粒细胞比例的增加与预后较差有关……导致神经炎症。”

这些发现对于潜在的治疗干预很有希望,因为白细胞活性可以​​通过药物改变。团队成员来自澳大利亚、比利时、巴西、加拿大、法国、爱尔兰、以色列的学术或医疗机构,他们的结论是,他们的发现“可能对新疗法感兴趣,特别是考虑到肥大细胞活性可能受到治疗影响”。、意大利、马耳他、荷兰、葡萄牙、西班牙、瑞士、土耳其、英国和美国。

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