在细胞内部复杂的分子景观中，蛋白质的编排需要精确的控制以避免疾病。虽然有些蛋白质必须在特定时间合成，但其他蛋白质则需要及时分解和回收。蛋白质降解是影响细胞活动(例如细胞周期、细胞死亡或免疫反应)的基本过程。这个过程的核心是蛋白酶体，它是细胞中的回收中心。如果蛋白质携带由泛素分子链形成的分子标签，蛋白酶体就会降解蛋白质。连接此标签的任务落在了称为泛素连接酶的酶身上。
挑战和现代技术
这个过程被称为多泛素化，由于其快速和复杂的性质，长期以来一直难以研究。为了应对这一挑战，维也纳分子生物学研究所 (IMP)、北卡罗来纳大学医学院的科学家和合作者采用了多种技术，将冷冻电子显微镜 (cryo-EM) 与尖端技术相结合。深度学习算法。
IMP 小组组长 David Haselbach 博士表示：“我们的目标是通过时间分辨冷冻电镜研究逐步捕获多泛素化。这种方法使我们能够可视化并剖析这一过程中发生的复杂分子相互作用，就像定格动画中一样。”
这项研究发表在《自然结构与分子生物学》杂志上，深入研究了后期促进复合物/环体 (APC/C) 的运动，这是一种驱动细胞周期的泛素连接酶。APC/C 附着泛素信号背后的机制仍然是一个未解之谜。哈塞尔巴赫和北卡罗来纳大学医学院药理学副教授尼古拉斯·布朗博士是共同高级作者。
“我们对 APC/C 的基本结构有了深入的了解，这是时间分辨冷冻电镜的先决条件，”第一作者、北卡罗来纳大学教堂山分校的博士后药理学研究员 Tatyana Bodrug 博士说。“现在我们对它的功能以及每一步都有了更好的了解。”
泛素连接酶执行许多任务，包括招募不同的底物、与其他酶相互作用以及形成不同类型的泛素信号。科学家们可视化了泛素连接蛋白与 APC/C 及其辅酶之间的相互作用。他们使用一种称为神经网络的深度学习形式重建了 APC/C 在多泛素化过程中所经历的运动。这是蛋白质降解研究中的首次。
合作和未来方向
APC/C 是泛素连接酶大家族(超过 600 个成员)的一部分，尚未以这种方式进行表征。全球的努力将不断突破这一领域的界限。
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