促进癌症的雌激素受体也会引起耐药性

尽管有无数压力——从缺氧到化疗——会杀死任何普通细胞，癌细胞还是会增殖。现在，加州大学旧金山分校的研究人员已经深入了解他们如何通过强大的雌激素受体的下游活动来做到这一点。这一发现为克服对他莫昔芬等治疗多种乳腺癌的耐药性提供了线索。

雌激素受体α (ERα) 导致超过 70% 的乳腺癌发生。2021 年 9 月 23 日发表在Cell 上的新研究发现，除了众所周知的细胞核活性外，它还可以帮助恶性细胞克服先天的抗癌机制并产生对治疗的抵抗力。

在细胞核中，ERα 调节 DNA 向信使 RNA (mRNA) 的转化，这一过程称为转录。一旦形成，mRNA 链就会从细胞核进入细胞质，在那里它指示核糖体制造蛋白质，这一过程称为翻译。令他们惊讶的是，研究人员发现 ERα 也通过与新形成的 mRNA 结合而在这一过程中发挥作用。

“迄今为止，雌激素受体的以 RNA 为中心的功能隐藏在其作为转录因子的公认作用背后，并且可能一直在暗中支持癌症的进展，”泌尿外科博士后研究员 Yichen Xu 博士说。加州大学旧金山分校和该研究的第一作者。

ERα 的新角色

使用乳腺癌细胞系，研究小组看到了 ERα 如何与 RNA 结合，特别是与癌症进展有关的信使 RNA (mRNA)。当细胞积累过多有害突变时，其中一些 mRNA 会阻止细胞自杀。其他的帮助它们在极端困难的条件下增殖，例如缺乏氧气或营养。还有一些帮助他们逃避治疗干预。

该研究的资深作者、泌尿外科教授和加州大学旧金山分校海伦·迪勒家族基金会基础研究主席Davide Ruggero博士说：“癌细胞不断暴露在压力之下，而这些细胞已经学会了与之共存。” .“许多用于杀死癌症的化合物会在癌症中引起压力，并且大多数癌细胞会死亡。但有些人最终找到了一种方法来绕过治疗引起的压力。”

对癌症治疗的影响

内分泌疗法，如他莫昔芬，会阻断癌细胞核中 ERα 的转录活性。尽管它们起初对大多数 ERα 阳性乳腺癌患者非常有效，但相当多的人会产生耐药性。

为了了解 ERα 在这方面的作用，Ruggero 的团队分析了 14 名诊断为 ERα 阳性乳腺癌患者的癌细胞，发现他们的 ERα mRNA 靶标水平升高。

然后他们在组织培养和小鼠异种移植物中试验了对他莫昔芬具有抗性的乳腺癌细胞系。抑制 ERα RNA 结合活性恢复了他莫昔芬对小鼠肿瘤的效力。它还使培养中的细胞对压力和细胞凋亡更敏感。

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