在亨廷顿氏病中 细胞控制中心的交通堵塞会杀死脑细胞

约翰霍普金斯大学的研究人员使用老鼠、苍蝇和人类细胞和组织进行研究。他们报告了新的证据，表明细胞物质进出细胞控制中心——细胞核——的运动中断似乎是脑细胞死亡的直接原因。亨廷顿氏病是一种成人遗传性神经退行性疾病。

此外，他们建议，旨在清除这些细胞“交通堵塞”的药物实验室实验可以恢复进出细胞核的正常运输，并拯救细胞。

在4月5日《神经元》在线发表的一篇专题文章中，研究人员还得出结论，他们在亨廷顿氏病神经元中发现的运输中断的潜在治疗方法也可能适用于其他神经退行性疾病，如肌萎缩侧索硬化症和痴呆症。

亨廷顿氏病是一种相对罕见的致命性遗传疾病，它会逐渐杀死大脑中健康的神经细胞，导致语言、思维和推理能力、记忆力、协调能力和运动能力的丧失。其治疗过程和效果通常被描述为阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化，这使得亨廷顿氏病成为科学研究的重点。

“我们正在努力理解神经退行性疾病背后机制的核心，这项研究认为，我们发现其中许多疾病似乎经常被破坏，这表明类似的药物可能适用于这些疾病的部分或全部。”Jeffrey rostain博士，医学博士，神经科学与神经科学教授，脑科学研究所所长，约翰霍普金斯大学医学院ALS研究中心罗伯特帕卡德中心。

2015年，Rothstein的研究团队发现了一个基因突变——与40%的遗传性ALS病例和25%的遗传性额颞叶痴呆病例有关——如何在神经细胞的细胞核中运输，最终关闭细胞并导致其死亡。突变产生附着在转运蛋白RanGAP1上的核糖核酸分子。RanGAP1反过来帮助分子穿过核孔，核孔在细胞核中充当通道，允许蛋白质和遗传物质进出。罗斯坦实验室高级神经科学研究生乔纳森格里马(Jonathan Grima)知道，同样的突变也是另一种疾病最常见的病因，患者在没有引起亨廷顿氏病的突变的情况下，也有类似于亨廷顿氏病的症状。此外，他意识到其他研究人员先前已经表明核孔蛋白NUP62的突变导致了亨廷顿氏病的病理。由于其他人研究了这些线索，格里马承担了研究核运输问题以及核孔是否也发生在亨廷顿氏病神经元中的任务。

亨廷顿病是由亨廷顿蛋白突变引起的，导致蛋白序列中氨基酸谷氨酰胺重复过多，使蛋白粘稠结块。

Grima使用了两种亨廷顿氏病的小鼠模型：一种是人类版的亨廷顿氏蛋白，另一种是患有侵袭性疾病的小鼠，只含有亨廷顿氏蛋白的第一部分。格里马发现，突变型亨廷顿蛋白聚集在细胞的同一位置，并与核转运蛋白RanGAP1的异常质量一起聚集，这是通过使用具有结合到特定蛋白质的发光标记的抗体并在显微镜下观察神经元来实现的。它也聚集在与核孔蛋白NUP88和NUP62的异常团块相同的位置。格里马说：“这一发现非常有吸引力，因为NUP62蛋白的突变已经被其他研究人员证实会导致婴儿亨廷顿氏病，这种病被称为婴儿双侧纹状体坏死。

格里马还观察到，在亨廷顿氏病患者的脑组织细胞和培养的脑细胞中，相同的亨廷顿蛋白、RanGAP1和核孔蛋白聚集在错误的位置。

为了进一步探索核转运在亨廷顿病中的作用，Grima利用实验室培养的小鼠神经元，用化学开关a)打开RanGAP1基因的另一个健康拷贝和亨廷顿蛋白的突变版本；b)开放突变亨廷顿蛋白；或者c)打开健康版的亨廷顿。

然后，他测量了细胞死亡，发现大约17%的健康亨廷顿蛋白神经元死亡。只有突变型亨廷顿氏神经元更容易死亡，约33%死亡，但同时具有突变型亨廷顿氏和RanGAP1的神经元只有24%死亡。研究人员认为，他们引入患病细胞的一些额外的健康RanGAP1没有与突变亨廷顿蛋白结合，并恢复了正常的核运输。

接下来，格里马研究了健康或突变型亨廷顿神经元的培养细胞死亡，或者用少量实验药物KPT-350处理的突变型亨廷顿神经元的细胞死亡，这种药物可以阻止核输出蛋白、出口蛋白-1和穿梭蛋白和核糖核酸离开细胞核。健康亨廷顿蛋白的神经元死亡率约为18%，而突变亨廷顿蛋白的神经元死亡率约为38%。接受核输出阻滞剂治疗的患者存活率提高，仅有约22%的细胞死亡。研究人员表示，停止核输出似乎可以防止细胞死亡，抵消突变型亨廷顿舞蹈症的神经元缺陷。

格里马说：“我们的研究表明，核运输机械的破碎部分会导致大脑神经元、必要信息的交通堵塞，最终导致脑细胞死亡。“我们相信，重建适当的细胞运输可以为亨廷顿氏病和其他神经退行性疾病提供有希望的治疗靶点。”

“尽管在许多神经退行性疾病中，被破坏的核运输似乎会杀死神经元，但这些疾病具有非常不同的特征和症状，”Rothstein警告说。“我们需要做更多的工作来找出为什么一种疾病会导致某些症状，而另一种疾病会导致其他疾病导致核运输。

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据研究人员称，每个细胞平均有2000个核孔，每个核孔由30多种不同蛋白质的多个拷贝组成，每个蛋白质都有不同的功能。可能是神经元和其他类型的脑细胞如神经胶质的核孔由这些蛋白质的不同组合构成，其中一些可能在各种神经退行性疾病中或多或少地具有关键性。

Grima目前正致力于使用约翰霍普金斯大学开发的新鼠标模型来回答这个问题，这将使他能够从小鼠大脑中的不同细胞类型中分离出这些核孔蛋白，以确定这些核孔组分是否实际上基于脑细胞不同类型和大脑位置。

“我们真诚地希望我们的新发现可能有助于我们更接近治疗这种以及可能的其他可怕的神经退行性疾病，”Grima说。

根据亨廷顿美国协会的统计，美国大约有30,000人患有亨廷顿症，20万人有从父母那里继承这种疾病的风险。