一个国际研究小组在分子水平上发现了一种破坏性机制，这种机制导致了一种众所周知的与肥胖相关的现象，称为瘦素抵抗。他们发现，喂食高脂肪食物的老鼠会产生一种叫做MMP-2的酶，这种酶会切断下丘脑神经细胞表面的激素瘦素受体。这阻止了瘦素与其受体结合。这反过来会阻止神经元发出信号，表明你的胃已经饱了，你应该停止进食。这是第一次观察和描述破坏性的分子机制。
科学家已经表明，当MMP-2被阻断时，瘦素仍然可以与受体结合，并感到饱。他们希望在未来，临床医生可以通过阻断MMP-2来治疗瘦素抵抗。他们也有证据表明他们的研究成果更广泛。“我们为代谢疾病开辟了一个新的研究领域，”加州大学圣地亚哥分校生物工程系的研究科学家、该论文的第一作者拉菲马佐尔(Rafi Mazor)说。“除了瘦素及其受体，我们还需要问其他途径是否经历过类似的破坏性过程，可能会有什么后果。”马佐是一个团队的成员，该团队包括来自加州大学圣地亚哥分校、拉霍亚索尔克生物研究所、以色列特拉维夫大学和澳大利亚莫纳什大学的研究人员。该团队在8月23日的《科学转化医学》上发表了他们的发现。
尽管其他研究工作集中在阻碍瘦素作用的方式上，但在加州大学圣地亚哥分校生物工程教授Geert Schmid-Schonbein的领导下，Mazor和他的同事决定研究大脑本身的瘦素受体。“我们的假设是，将蛋白质分解成氨基酸和多肽的酶可以切割膜受体并导致功能障碍，”Mazor说。他和他的同事呼吁进行一项大规模的临床试验，研究MMP-2抑制剂是否能帮助人们减肥。Schmid-Schonbein说，处于超重早期的人可能会削弱他们的瘦素受体，但他们的神经通路保持完整。受体可以再生，但再生到什么程度还不清楚。施密德-舍恩宾说：“当你阻断导致受体不发出信号的蛋白酶时，你就能解决这个问题。瘦素分子在进餐时从白色脂肪组织中释放出来。它们通过血液进入大脑，尤其是下丘脑，在那里它们刺激神经受体并发出胃已满的信号。肥胖的人通常血液中有大量的瘦素，但不能导致饱腹感。瘦素抵抗是一个已知的与肥胖相关的过程，但其分子机制尚不清楚。
研究人员首先测试了肥胖小鼠脑组织中的蛋白酶活性。他们就是这样发现MMP-2的，他们怀疑这种酶会损害瘦素受体。然后，Mazor和他的同事开发了一种标记瘦素受体的方法，以了解它们发生了什么。他们观察到MMP-2损伤了受体，这些受体失去了信号转导能力。研究人员随后使用重组蛋白来验证MMP-2酶确实能切割瘦素受体。当基质金属蛋白酶-2存在时，他们还培养了小鼠的脑细胞，并发现了剪切受体。
研究人员对一组小鼠进行基因改造，使其不产生MMP-2。尽管喂食高脂肪食物，这些老鼠体重下降，瘦素受体保持完整。与此同时，喂食相同食物但没有经过基因改造的老鼠变得肥胖，瘦素受体被切割。从长远来看，研究人员旨在设计基质金属蛋白酶-2抑制剂或基质金属蛋白酶-2激活途径抑制剂。下一步还包括确认同样的机制发生在人类脑细胞中。Mazor补充说：“未来，我们将尝试找出蛋白酶被激活的原因、如何激活以及如何阻止蛋白酶。他和他的团队认为其他膜受体也可能以同样的方式被破坏。“为了更好地了解高脂饮食中的受体裂解和细胞功能的丧失，还有很多工作要做。”
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