针对巨噬细胞内胆固醇代谢 可消除病毒感染

最近的证据表明，胆固醇代谢和先天免疫之间存在联系。感染后，巨噬细胞显示胆固醇合成减少，抗病毒基因(包括I型干扰素)表达增加。

IFN-1可以诱导25-羟基胆固醇(25-HC)的积累，从而阻止病毒进入。然而，尚不清楚其他胆固醇相关代谢物或酶是否调节先天免疫。

发表在《免疫》杂志上的一项新研究现在提供了重要的新信息。中国科学院生物化学与细胞生物学研究所分子与细胞科学卓越中心的汪鸿雁团队与上海大学(原中国科学院武汉病毒研究所PI)()魏斌教授合作，对调节胆固醇代谢的各种酶的表达水平进行了筛选，从而更好地了解胆固醇代谢产物是如何抵抗感染的。

为了找到参与抗病毒感染的酶或相应的天然胆固醇代谢物，研究人员从感染乙肝病毒的患者和感染水泡性口炎病毒的小鼠(VSV)的肝组织中筛选差异表达基因。

Dhr7 (7-脱氢胆固醇还原酶)是一种将7-脱氢胆固醇(7-DHC)转化为胆固醇的酶。Dhcr7突变患者患有精神发育迟滞。然而，DHCR7在先天免疫中的作用仍不清楚。本研究表明，DHCR7敲除(KO)或DHCR7抑制剂治疗可以促进IRF3的激活和I型干扰素(IFN)的产生，从而在体内或体外清除各种病毒。

有趣的是，三苯氧胺，一种用于乳腺癌的化疗药物，已经被美国美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于抑制DHCR7的酶活性。

该研究还揭示了他莫昔芬治疗在细胞水平上抑制了VSV病毒和寨卡病毒的感染，这表明他莫昔芬可能用作抗感染剂。用DHCR7抑制剂AY9944处理的小鼠血清中7-DHC的浓度显著增加，从而促进IRF3的磷酸化并增强巨噬细胞中IFN的产生，从而保护小鼠免受VSV或H1N1流感病毒的致死剂量。

此外，研究表明病毒感染增强了AKT3的表达，而7-DHC治疗进一步激活了AKT3。T3在Ser385直接与IRF3结合并磷酸化，TBK1诱导IRF3 Ser386磷酸化，从而实现IRF3二聚化和完全激活。

总之，本研究表明，胆固醇中间代谢产物7-DHC和DHCR7抑制剂可以通过激活AKT3和IRF3来促进IFN-1的产生和抗病毒反应。这些发现可能有助于开发治疗病毒感染的新药。这项研究也为胆固醇代谢如何调节先天免疫提供了新的见解。

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