胶质母细胞瘤是一种侵袭周围脑组织的侵袭性脑癌,手术治疗极其困难。即使化疗和放疗成功破坏了大多数患者的胶质母细胞瘤细胞,它们也可能不会影响癌症干细胞。这一小部分肿瘤细胞具有无限生长繁殖的能力,会导致肿瘤复发。
为了研究这些肿瘤并测试新的疗法,加州大学圣地亚哥医学院的研究人员使用了接受手术的患者捐赠的胶质母细胞瘤肿瘤样本的小鼠。通过这种方法,他们最近发现靶向癌症治疗和多发性硬化(MS)药物特立氟胺可以阻止胶质母细胞瘤干细胞,显著减少肿瘤,提高小鼠存活率。
这项研究发表在2019年8月7日的《科学转化医学》上。
医学博士杰里米里奇(Jeremy Ritchie)是加州大学圣地亚哥分校医学院的医学教授、神经肿瘤学主任和脑肿瘤主任医师,他说:“我们曾经认为我们会找到治疗胶质母细胞瘤的灵丹妙药。”加州大学圣地亚哥健康研究所。“但现在我们意识到,我们需要找出驱动每个患者独特肿瘤的因素,并为每个患者量身定制治疗方案。”
近年来,个性化癌症治疗的愿望导致了几种靶向癌症治疗的发展。这些药物通过抑制癌细胞所依赖的特定分子来生长和存活。因此,与传统疗法(如化疗和放疗)相比,靶向治疗效果更好,副作用更少。然而,靶向治疗并不像科学界希望的那样成功。里奇说,这是因为它通常不足以抑制由分子或途径驱动的肿瘤的形成或存活——癌细胞会找到补偿的方法。
“作为科学家,我们经常会看到癌症干细胞在做什么的简要概述,”里奇说,他也是康涅狄格圣地亚哥加州大学桑福德再生医学协会和桑福德干细胞临床中心的教员。“作为一名临床医生,我也试图从更大的角度来看待它。我不只是想找一两种药物来帮助我的病人,因为我认为它会采用完全个性化的鸡尾酒来制作许多不同的药物。癌细胞正在运行。”
为了继续复制,胶质母细胞瘤干细胞需要继续制造更多的DNA,因此需要制造嘧啶,嘧啶是DNA的组成部分之一。在六个不同的数据库中挖掘数百名胶质母细胞瘤患者的肿瘤基因组数据,Rich的团队注意到嘧啶代谢评分越高,患者的生存率越差。
“成为癌细胞需要很大的努力。他们必须继续努力寻找共同生活和发展的方法,”里奇说。“我不是同情他们。但了解这一点有助于我们了解他们可能存在的弱点。”
这种药物,特立氟胺质谱,只是阻断了形成嘧啶的酶。Rich和他的团队在实验室中发现特立氟胺抑制胶质母细胞瘤细胞的存活、自我更新和肿瘤发生。更重要的是,研究人员发现,与单独使用特氟拉胺相比,来自患者的肿瘤略小,使用它们的小鼠比使用模拟治疗的小鼠活得更长。
该团队还测试了两种靶向癌症治疗:BKM-120,一种抑制剂,在缺乏一种叫做PTEN的酶的情况下,在胶质母细胞瘤细胞中表现最好;拉帕替尼,一种治疗由表皮生长因子受体(EGFR)突变驱动的癌症的抑制剂。当单独使用BKM-120进行治疗时,与用模拟治疗或用特氟拉胺治疗的小鼠相比,肿瘤适度减少,并且小鼠存活更长时间。
然而,当用特氟拉胺和BKM-120治疗时,与用模拟治疗或单独用任何一种治疗的小鼠相比,平均肿瘤尺寸显著减小,小鼠的存活时间显著延长。
里奇说:“我们对这些结果感到兴奋,尤其是因为我们正在讨论一种已知对人类安全的药物。“但这个实验室模型并不完美——是的,它使用了人类患者样本,但它仍然缺乏人体内胶质母细胞瘤的背景,比如它与免疫系统的相互作用,我们知道它在确定中起着重要作用。肿瘤生长和存活。在这种药物可以用于胶质母细胞瘤患者之前,需要进行人体临床试验来支持其安全性和有效性。”
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