2022年1月17日整理发布：睡眠是支持学习和记忆功能的重要过程，正常睡眠-觉醒周期可以促进学习、巩固记忆。而睡眠剥夺则干扰神经元活动，破坏触突可塑性的动态平衡，即睡眠突触稳态。而睡眠突触稳态是维持学习和记忆等认知功能的生物学基础。
作为睡眠剥夺的重要标记物，Homer1a表达失衡可能参与调控这一过程并在损伤学习和记忆功能中发挥着关键作用。本文主要就Homer1a在睡眠剥夺及相关学习和记忆功能中的作用进行综述，为干预睡眠剥夺的学习和记忆损伤作用提供新的靶点。
1.睡眠剥夺与学习和记忆功能
睡眠剥夺是指各种原因导致正常睡眠的缺失状态，表现为24h睡眠总时间<4h，并引起学习和记忆等认知功能障碍在内的一系列身心和行为异常变化。睡眠剥夺损伤学习和记忆功能的机制复杂，尚未完全明确。正常睡眠-清醒周期，通过脑区以及神经网络、递质系统间复杂的相互作用予以调节，而相关脑区的神经递质大多涉及学习和记忆等认知功能。然而，睡眠剥夺可干扰神经网络功能和神经递质调控，特别是对海马体可塑性的影响，这直接决定了学习和记忆功能的状态。
Noya等研究表明，睡眠剥夺破坏突触蛋白的昼夜循环，消除了98%突触神经元的磷酸化周期，大幅度减少参与突触传递的蛋白，而这些蛋白与学习和记忆密切相关。这为睡眠剥夺损伤学习和记忆功能提供了精确证据，但是这一过程的分子信号通路缺乏精确描述。基于睡眠剥夺对人体的不利影响，积极探讨睡眠剥夺对突触可塑性的作用机制以及相应的干预措施对改善受损的学习和记忆功能具有重要意义。
2.Homer1a的结构与功能
Homer1是由诱导即刻早期基因编码、转录和翻译的一种骨架蛋白，参与构成中枢神经系统突触后致密物(post synaptic density，PSD)，其含有两个结构特征:N端为果蝇激活蛋白/血管舒张刺激磷酸蛋白同源结构域1(enabled protein of dros ophila/vasodilator-stimulated phosphoprote in homology 1，EVH1);C端为两个亮氨酸拉链模体和一个卷曲螺旋(coiled-coil，C-C)结构。而Homer1a是由186个氨基酸构成的Homer1蛋白，缺乏C-C结构域。
由于Homer1a缺乏C-C结构域，不能形成多聚体介导信号转导，但可以通过mGluR非激动剂依赖性转导信号，即竞争性结合Homer1b/c的EVH1位点，进而分解Homer1b/c-mGluR多聚体复合物，导致Homer1b/c参与构成的蛋白信号复合体阻断，包括内质网IP3R信号通路、ERK1/2依赖性信号通路等。
Holz等研究表明，Homer1a可直接增强内侧前额叶皮层mGluR1/5信号传导，导致mTOR途径磷酸化增加。Homer1a主要通过与突触可塑性调控相关信号转导发挥重要作用，与许多神经精神疾病密切相关，如睡眠相关性疾病、神经病理性疼痛、抑郁症和创伤性脑损伤等。
3.睡眠剥夺与Homer1a
Homer1a在大脑中表现出强烈的昼夜节律变化，介导昼夜节律震荡与突触后信号传导之间的通信基因。Diering等研究表明，睡眠期大鼠皮质和海马区Homer1a表达量较清醒期增加250%甚至更多，并通过mGluR信号转导，减少PSD上AMPA受体20%的表达量，即突触“缩小”。Homer1a驱动睡眠-觉醒周期突触正常的缩放节律，是对学习和记忆相关的睡眠突触稳态假说(sleep homeostasis hypothesis，SHY)的有利支持。
Homer1a蛋白作为诱导即刻早期基因的表达产物，已被证明可由睡眠剥夺、谷氨酸盐、BDNF和创伤等多种刺激物诱导，并可作为睡眠剥夺的生物学标记物。睡眠剥夺可引起节律基因BMAL1的异常转录，并通过依赖于细胞内cAMP应答元件结合蛋白(cAM Presponse element binding protein，CREB)，而诱导Homer1a基因的启动，打断Homer1a的昼夜节律性，导致Homer1a短期过表达。
Serchov等研究表明，睡眠剥夺可反向刺激BDNF过表达，并通过BDNF/TrkB受体作用，激活Ras/ERK/CREB信号级联，而诱导Homer1a过表达。此外在一个大脑创伤模型中，Homer1amRNA的诱导则依赖于ERK1/2的活性表达。尽管不同的刺激物诱导Homer1a表达的信号途径可能有所不同，但睡眠剥夺特异性激活CREB信号转导，进而诱导Homer1a过表达，这可能是其损伤学习记忆功能的“第一分子信号”。
4.Homer1a-mGluR1/5信号通路的作用
mGluR1/5与Gq型G蛋白偶联，通过磷脂酶C、IP3R依赖的钙离子释放和PKC发出信号。此外，MAP激酶、mTOR及突触蛋白合成、内源性素合成、酪氨酸激酶和磷酸酶也参与mGluR信号转导。睡眠剥夺诱导Homer1a过表达，通过Homer1a-mGluR1/5信号通路介导突触失稳态和抗抑郁作用。
睡眠突触稳态作用：SHY认为，通过突触长时程增强的机制编码觉醒过程中的经验信息，需要突触强度和大小的净增加来实现。但觉醒相关的突触增强需要在睡眠期间通过突触“缩小”来恢复内稳态，并允许进一步的学习和记忆。突触稳态是神经可塑性的一种非Hebbian形式，突触经历局部和整体的强度变化来支持学习和记忆。而Homer1a-mGluR1/5被认为是睡眠与突触稳态之间的关键信号通路，他们参与睡眠-觉醒过程中突触缩放调控，进而保持突触稳态平衡。
觉醒过程中，Homer1a低表达，负偶联Homer1b/c-mGluR1/5与IP3R信号转导的作用减弱，通过下游PKC和ERK1/2信号通路增加突触AMPA受体的表达，即突触增强;睡眠期间，Homer1a过表达，介导Homer1b/cmGluR1/5复合物与IP3R解偶联的作用增强，降低突触AMPA受体表达，即突触缩小，从而将mGluR1/5信号从“唤醒型”切换到“睡眠型”模式。
在睡眠剥夺刺激下，过表达的Homer1a一方面通过N端EVH1结构域竞争性分解突触PSD上Homer1b/cmGluR1/5复合物，切断了其信号转导，另一方面与mGluR5结合介导cAMP依赖的PKA，激活mTOR信号转导，最终影响突触后膜AMPA受体的转运、翻译和活性。由此可见，Homer1a-mGluR1/5信号通路是睡眠剥夺打破睡眠-觉醒周期中突触稳态平衡的关键分子信号，这可能是睡眠剥夺损伤学习记忆功能的“第二分子信号”。
抗抑郁作用抑郁症等压力相关精神疾病与睡眠关系密切。抑郁症多伴有睡眠障碍，但急性睡眠剥夺可以快速改善抑郁症状，这其中Homer1a-mGluR1/5信号通路发挥着关键作用。
Holz等通过TAT-Homer1a模拟Homer1a过表达，TAT通过蛋白转导区域与全长Homer1a蛋白融合，具有大脑和细胞膜通透性，可使mGluR5信号从内质网IP3R的Ca2+相关信号转换到Akt-mTOR信号，进而增强AMPA受体合成和质膜转运，减少了大鼠的抑郁样行为。
而Li等研究表明，Homer1-mGluR5信号水平与慢性应激抑郁样行为呈明显负相关，PERK-eIF22α信号通路是Homer1-mGluR5复合物下游的一个关键靶点，可磷酸化S129处的CREB并降低BDNF水平，导致海马锥体神经元表面AMPA受体内化增强，最终导致突触传递损伤和抑郁样行为。
关于Homer1a-mGluR5信号通路调控AMPA受体的表达仍然存在争议。睡眠剥夺介导突触失稳态是通过Homer1a阻断mGluR5-Homer1b/c偶联的PI3R-PKCγ激活信号而减弱海马突触AMPA受体表达。相反，睡眠剥夺介导的抗抑郁作用是通过激活Homer1a-mGlu5信号通路下游的Akt-mTOR活性而增强内侧前额叶皮层和海马突触AMPA受体表达。
睡眠剥夺刺激Homer1a过表达，但不同脑区AMPA受体的表达却存在矛盾现象。Homer1a的区域特异性效应可能是不同神经回路中mGluR5信号的细胞类型特异性调节的结果。此外，Homer1a又能以双相方式诱导海马突触AMPA受体的活性变化，可能是一个合理的解释，值得深入研究。
5.Homer1a与突触可塑性
突触可塑性被认为是学习和记忆功能的生物学基础。长时间增强和长时间抑制是突触可塑性的主要表现形式，睡眠可以促进突触可塑性形成，其中AMPA受体在对维持学习和巩固记忆中具有关键作用。
睡眠剥夺损伤学习和记忆功能的机制较为复杂，目前仍在进一步研究中，睡眠剥夺破坏海马突触可塑性可能是机制之一。Homer1a与海马区突触可塑性密切相关。Hennou等研究表明，Homer1a通过增强AMPA受体在海马区突触PSD中聚集，解耦联Homer1b/c多聚体，改变PSD结构，增强突触可塑性。
Hu等研究表明，Homer1a以mGluR非激动剂依赖性转导信号途径介导突触缩放，是神经可塑性的一种非Hebbian形式。Homer1a介导非Hebbian形式的突触缩放，对抗Hebbian型长时程增强引起的潜在过度兴奋，使海马体在睡眠中产生突触保护，同时保留单个突触中编码的相对突触重量和记忆信息。以上研究表明，Homer1a在突触可塑性中有着重要作用，影响学习和记忆功能。
6.Homer1a与认知功能相关疾病
睡眠问题通常与神经系统疾病和年龄认知衰老有关，在阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)和老年人中普遍存在睡眠-认知障碍。睡眠剥夺相关的Homer1a信号系统可能参与认知功能障碍的发生和发展。AD是一种病理性神经退行性疾病，其特征是突触退化、细胞丢失和认知功能进行性衰退。
AD患者的突触丢失与淀粉样β蛋白(amyloid β-protein，Aβ)斑块的形成有关，而作为睡眠剥夺标志物的Homer1a可诱发大脑Aβ的沉积增加。当AD患者出现睡眠问题时，大脑皮质层Homer1a过表达区域与Aβ沉积增加分布区高度重合、关系密切。此外，mGluR5可以和朊蛋白形成一种蛋白复合物，可作为Aβ的特异性受体致突触功能障碍。但在AD动物模型中，外界刺激无法诱导Homer1a过表达，表现为明显的抑制水平，这种对Homer1a的抑制效应会减少神经元大电导Ca2+激活K+通道的正常开放，从而增加电压依赖性Ca2+通道开放，最终导致AD早期认知功能障碍的发生。
正常的衰老与认知功能障碍有关，尤其是学习和记忆功能，Homer1a可能参与认知功能障碍过程。Homer1a/Vesl-1S蛋白含量在衰老过程中下降，反映了与年龄相关的突触变化，导致空间学习、记忆形成及运动协调等功能降低。而海马中Homer1a过表达，以及mGluR5、Homer1b/c蛋白及下游信号通路激活在改善老年大鼠认知功能中起关键作用。此外，老年大鼠认知完整性与Homer1a过表达呈正相关，伴有mGluR受体表达和信号转导的增强和焦虑相关行为的减少。
7.小结
正常的睡眠和睡眠-觉醒周期对维持学习、记忆功能至关重要。睡眠剥夺打破了睡眠的记忆巩固和突触稳态功能，Homer1a作为睡眠剥夺诱导产生的重要标记物，通过mGluR1/5非激动剂依赖性信号转导，作用于突触，并在睡眠与认知相关疾病中发挥重要作用。
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