来自两个独立研究团队的研究人员发现了一种名为 TDP-43 的蛋白质的错误定位如何改变 UNC13A 的遗传指令，从而提供了一个可能的治疗靶点，该靶点也可能对治疗肌萎缩侧索硬化症 (ALS)、额颞叶痴呆产生影响。 FTD)和其他形式的痴呆症。ALS 和 FTD 是两种神经退行性疾病，其中许多病例与 TDP-43 的错误定位有关，TDP-43 不是主要位于基因被激活的细胞核中，而是在多种神经退行性疾病中在细胞核外形成聚集体。已知 TDP-43 基因中的罕见突变会导致 ALS，但几乎所有 ALS 病例都显示出 TDP-43 的错误定位。这些研究发表在《自然》杂志上.
“ALS 和 FTD 患者长期以来一直参与基因研究，寻找可能导致疾病风险的基因变化，”美国国家神经疾病和中风研究所 (NINDS) 项目主任 Thomas Cheever 博士说。“在这里，我们看到两个独立的研究团队汇聚在一起，解释这些变化中的一个如何成为导致整个神经退行性疾病类别的关键因素，以及潜在的治疗目标。”
一项研究是美国国立卫生研究院 NINDS 科学家 Michael Ward 医学博士和伦敦大学学院皇后广场运动神经元疾病教授 Pietro Fratta 博士的实验室之间的合作位于英国的中心最初研究了源自人类诱导多能干细胞 (iPSC) 的实验室培养的神经元——从患者的组织样本(通常是皮肤或血液)中产生的干细胞。使用强大的遗传工具，研究人员创造了比正常人少得多的 TDP-43 蛋白的神经元，这导致插入用于制造其他几种蛋白质的指令中的异常 mRNA 序列的出现。这些异常插入的序列，称为隐蔽外显子，可能导致蛋白质有缺陷，甚至可以完全阻止蛋白质的制备。
UNC13A 基因对于维持神经元之间的连接很重要，并且已被证明是 ALS 和 FTD 的危险因素。UNC13A 也是 TDP-43 减少时含有隐蔽外显子的 mRNA 序列之一，在取自 ALS 和 FTD 患者死后组织的神经元中也观察到隐蔽外显子。这些发现直接将公认的 ALS 和 FTD 风险因素与 TDP-43 的损失联系起来。
“我们建立在多年的基因研究基础上，这些研究发现 UNC13A 与运动神经元疾病和 FTD 有关，并通过一项新的分子生物学发现来支持它，该发现证实了该基因对疾病过程绝对是基础，”沃德博士说。
与此同时，加利福尼亚州斯坦福大学教授 Aaron Gitler 博士及其实验室，以及由佛罗里达州杰克逊维尔梅奥诊所教授 Len Petrucelli 博士领导的团队，还研究了与 FTD 和 ALS 相关的 TDP-43 损失造成的影响。他们首先分析了现有的数据集，其中 FTD 或 ALS 患者的死后神经元根据其细胞核是否含有 TDP-43 进行分类。当比较有和没有 TDP-43 的神经元之间的基因时，UNC13A 再次成为受 TDP-43 损失显着影响的神经元。在其他健康细胞中敲除 TDP-43 也会将神秘的外显子引入 UNC13A 基因，这表明这是对基因本身的直接影响。他们还表明，与 FTD 和 ALS 相关的 UNC13A 变体的遗传密码差异发生在隐秘外显子所在的位置。众所周知，TDP-43 的错误定位同样会导致隐蔽的外显子剪接成另一个编码蛋白质 stathmin 2 的基因，该蛋白质在运动神经元中被耗尽并与神经有关。两项研究都表明，开发提高 UNC13A 或 stathmin 2 水平的方法可能有效预防这些悲剧性疾病中的神经元。
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