新发现可能会减少糖尿病治疗的副作用

通过揭示两种蛋白质之间的细微差异，宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院的研究人员可能已经发现了如何消除某种类型的糖尿病药物导致体重增加的风险。通过这种方式，更多的糖尿病患者可能会从改良的噻唑烷二酮类药物中获得更有效的治疗，但由于副作用，许多人可能会避免采用目前的形式。这些发现发表在《基因与发展》杂志上。

“事实证明，两种形式的单一蛋白质之间的一个微小的、未被发现的差异非常显着，”该研究的资深作者、宾夕法尼亚大学糖尿病和代谢疾病的 Willard 和 Rhoda Ware 教授、医学博士、医学博士 Mitchell Lazar 说。“我们的研究结果提出了一种改进噻唑烷二酮药物作用机制的方法，它有望消除体重增加的副作用。”

由于体重增加等副作用，称为噻唑烷二酮类的糖尿病药物(也称为格列酮类药物)的受欢迎程度有所降低。它们通过激活一种叫做 PPARgamma (PPARγ) 的脂肪细胞蛋白起作用。该蛋白质以两种形式存在，PPARγ1 和 PPARγ2，其功能差异尚不清楚。但是，当宾夕法尼亚大学的研究人员单独检查每种形式的蛋白质时，他们发现用噻唑烷二酮类药物仅激活 PPARγ2可以保护小鼠免受糖尿病样代谢变化的影响，而不会导致体重增加。

2型糖尿病的特征是体内胰岛素激素信号系统的进行性功能障碍，导致血液中慢性高水平的葡萄糖(糖)。这反过来又会导致动脉硬化、高血压、心脏病、中风和其他严重疾病。被认为主要是由于肥胖、不良饮食和现代久坐的生活方式引起的，2 型糖尿病已在许多国家流行。美国疾病控制和预防中心估计，仅在美国，就有大约 3500 万人(约占人口的 10%)患有这种疾病。

包括罗格列酮(商品名为文迪雅)在内的噻唑烷二酮类药物于 1990 年代问世，多年来被广泛用作糖尿病药物。此后，由于副作用，它们变得不那么受欢迎了。这导致一些研究人员调查是否可以开发出新的化合物，以保留这些药物的治疗效果，同时减少副作用。

在他们的研究中，拉扎尔和他的团队通过仔细研究噻唑烷二酮的靶点 PPARγ 来解决这个问题，该靶点有助于控制脂肪细胞的产生。科学家们研究了两种小鼠：一种严重缺乏一种形式的蛋白质 PPARγ1，另一种严重缺乏 PPARγ2。在小鼠中，科学家们表明，用噻唑烷二酮激活 PPARγ1 或 PPARγ2 在每种情况下都具有抗糖尿病作用，保护小鼠免受高脂肪饮食的代谢危害。

然而，研究人员发现这两种形式的激活对基因活性的下游影响略有不同。具体而言，在 PPARγ1 缺陷型小鼠(其中大多数目前的 PPARγ 以 PPARγ2 的形式存在)中，噻唑烷二酮治疗不会导致体重增加。

因此，该发现表明，通过仅激活 PPARγ2 而不是 PPARγ1，可以实现噻唑烷二酮类药物的益处而不会产生体重增加的副作用。

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