DNA 中的特定序列为构建生物体提供了信息

DNA通常被比作蓝图。DNA 中 As、Cs、Gs 和 Ts 的特定序列为构建生物体提供了信息。

这个类比没有捕捉到这样一个事实，即我们的 DNA 需要不断维护以保持其完整性。如果没有专门的 DNA 修复机器来定期修复错误，DNA 中的信息将迅速退化。

这种修复发生在响应 DNA 损伤而被激活的细胞周期检查点。就像装配线上的质量保证代理一样，参与 DNA 损伤检查点的蛋白质会评估细胞的 DNA 是否存在错误，并在必要时暂停细胞分裂并进行修复。当这个检查点发生故障时——这可能是基因突变的结果——DNA损伤就会增加，结果往往是癌症。

尽管科学家们在过去 50 年中对 DNA 损伤和修复有了很多了解，但重要的悬而未决的问题仍然存在。一个特别令人困惑的谜题是一种称为 9-1-1 钳的修复蛋白——一种 DNA 损伤“第一反应者”——如何将自身附着在断裂的 DNA 链的位点以激活 DNA 损伤检查点。

“我们知道，这种附着是启动有效修复计划所必需的关键步骤，”斯隆凯特琳研究所 (SKI)研究 DNA 复制和修复基础的分子生物学家Dirk Remus说。“但所涉及的机制是完全模糊的。”

现在，由于 Remus 博士的实验室和 SKI 结构生物学家Richard Hite的实验室之间的合作，9-1-1 钳如何被招募到 DNA 损伤部位的清晰画面已经出现。该结果挑战了该领域的传统智慧，于2022 年 3 月 21 日发表在《自然结构与分子生物学》杂志上。

互补的专业知识产生令人惊讶的结果

这些惊人的发现源于两个具有互补专业知识的实验室之间的合作。Remus 博士的实验室使用生化方法来研究 DNA 复制和修复的过程。在过去几年中，他研究的一个主要目标是在试管中重建整个 DNA 复制和修复过程，除了周围的细胞。

由于这项努力，他的实验室已经纯化了修复机制的几个组件，包括 9-1-1 蛋白质和促进 9-1-1 与 DNA 结合的蛋白质。

Remus 博士意识到，如果可以在原子分辨率下查看这些复合物，它们将提供一组修复过程中各个步骤的定格图像。就在那时，他向海特博士的实验室寻求帮助。

“我说，‘我们有这个情结;你能帮我们确定它的分子结构以弄清楚它是如何工作的吗?而这就是他所做的。”

Hite 博士是一位结构生物学家，擅长使用称为低温电子显微镜 (cryo-EM)的技术，该技术通过以能够揭示单个氨基位置的分辨率可视化它们的细粒运动来研究蛋白质和蛋白质组装体蛋白质中的酸。就像机器的齿轮和杠杆一样，正是这些氨基酸的运动使蛋白质成为细胞的主力，包括那些修复 DNA 的蛋白质。

“当 Dirk 来找我们时，我们意识到我们实验室在过去几年开发的许多工具都非常适合回答这个问题，”Hite 博士说。“使用冷冻电镜，我们不仅能够确定一个结构，还能够确定一组结构。通过将这些结构以逻辑模式组合在一起，基于新数据和以前的生化数据，我们可以提出关于这种夹子如何工作的建议。”

他们做到了，结果令人惊讶。

“我们开发的模型具有有趣的特征，与以前认为的将这些类型的夹子加载到 DNA 上的方式相矛盾，”海特博士说。

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