新分子有望用于癌症和罕见疾病的潜在疗法

加州大学欧文分校和理工学院的研究人员开发了一种新分子 ALY101，该分子在针对多种肿瘤细胞类型和常见黑色素瘤的小鼠模型中显示出有希望的抗癌活性。该研究结果“用于治疗癌症的 CDC42 效应相互作用抑制剂的基于结构的设计”现已发表在Cell Reports上。

IIT 分子建模和药物发现实验室主任 Marco De Vivo 博士与 UCI 皮肤病学教授 Anand Ganesan 博士实验室之间的合作，整合了计算化学方法和湿法这两个机构的生物测定系统，从而产生了一种独特的方法来开发药物，这些药物可以阻断支持基本细胞过程的蛋白质-蛋白质相互作用，包括肿瘤起始、生长、转移和血管形成。这些相互作用是可能在癌症和神经纤维瘤病等疾病中失调的细胞机制的一部分。

他们的工作最初集中在阻断 CDC42 GTP 酶家族成员与关键激酶 PAK1 的相互作用，该激酶在乳腺癌、结肠癌和其他癌症中扩增，并在神经纤维瘤病和尤文肉瘤等罕见疾病的病理学中发挥作用。

“我们发现了一个以前未知的仅存在于 CDC42 中的 PAK1 结合口袋，我们在两种蛋白质之间的界面使用这个口袋来破坏通常会导致 PAK1 激活的相互作用。通过阻断这种相互作用，我们可以抑制过度的 PAK1 活性驱动导致癌症和其他疾病的细胞变化，”De Vivo 说。“我们使用计算机模拟这两种蛋白质来设计能够与该口袋结合的化合物，并使用我们在计算机上‘筛选’的一系列模拟化合物模拟阻断两种蛋白质之间的相互作用，然后合成最有希望的化合物用于进一步的实验测试。”

具体来说，合作中发现的先导化合物 ALY101 通过阻断相互作用起作用，这通常将 PAK1 从非活性状态转变为活性状态。其他研究人员已经证明，抑制或抑制肿瘤细胞中的 PAK1 活性会使它们对多种不同的抗癌剂敏感，从而增强它们的抗肿瘤活性。

这种基于结构的药物设计的合理方法已与 UCI 的 Ganesan 实验室的湿生物学测定工作流程完全集成。

“这种化合物和药物对肿瘤及其微环境的影响具有潜在的应用，既可以作为单一疗法或联合疗法，以减少现有药物的剂量限制毒性，也可以作为治疗对其他药物产生耐药性的肿瘤，”Ganesan 说.“在更广泛的背景下，这些研究为基于结构的合理设计靶向 GTPase 家族成员蛋白的药物提供了路线图，GTPase 家族成员蛋白被认为是一种重要但难以靶向治疗癌症的药物。”

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