双面蛋白质在遗传疾病中从抑制转变为激活

儿童游戏“红灯绿灯”的规则很容易遵循：红色总是意味着停止，绿色总是意味着去。但现在，来自的研究人员发现，一种参与 B 细胞信号传导的关键蛋白质既可以作为健康细胞中信号传导的红灯，也可以作为免疫缺陷细胞中信号传导的绿灯。

在 3 月发表在《科学信号》杂志上的一项研究中，东京医科齿科大学 (TMDU) 的研究人员揭示了 B 细胞信号传导中的关键分子 CD22 在 B 细胞受体 (BCR) 信号传导时从抑制作用转变为激活作用由于导致免疫疾病的遗传缺陷而受到损害。

BCR 与外来入侵者的接触促使 B 细胞产生抗体，而 CD22 抑制 BCR 信号传导以防止 B 细胞不适当地释放抗体。有趣的是，先前的研究表明，这种抑制是通过 CD22 与同一细胞上表达的其他因子的结合来调节的。相比之下，一种称为 CD45 的蛋白质是 BCR 信号传导的主要激活剂，编码 CD45 的基因中的缺陷会导致免疫缺陷综合征。

“CD45 通常会增强 BCR 信号，”该研究的第一作者 Chizuru Akatsu 解释说。“当实验室细胞系中缺少 CD45 时，BCR 信号会显着降低;然而，当 CD45 缺失时，小鼠的信号传导不会受到严重影响，这表明存在某种补偿机制在起作用。”

为了研究在没有 CD45 的情况下 CD22 和 BCR 信号恢复之间的关系，研究人员连续或短时间破坏了 CD22 的所有相互作用伙伴的结合，并观察了这对 BCR 信号的影响。

“结果完全出乎意料，”资深作者 Takeshi Tsubata 说。“CD22 与其配体之间结合的急性破坏并不影响缺乏 CD45 的 B 细胞中 BCR 信号的恢复，而这种结合的持续破坏导致 BCR 信号恢复明显减少。”

事实证明，信号恢复的细胞表达了异常高水平的 BCR，这解释了它们继续相对正常运作的能力。即使在没有外来抗原刺激的情况下，BCR 信号也以低水平发生，这种低水平的稳态信号是 B 细胞发育和存活所必需的。因为 BCR 是 CD22 的内源性配体，CD22 与其配体的连续结合促进了 CD22 对稳态 BCR 信号传导的抑制。如果 BCR 信号传导受到 CD45 缺乏等缺陷的影响，则稳态信号传导会因信号传导缺陷以及 CD22 的信号抑制而显着降低;因此，只有表达高水平 BCR 的 B 细胞才能存活。通过这种机制，CD22 矛盾地恢复了免疫缺陷 B 细胞中的 BCR 信号传导。

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