科学家们在传播致命乳腺癌的细胞中发现了新的分子生物标志物

约翰霍普金斯大学医学院的科学家们研究了一种致命的三阴性乳腺癌，他们说他们已经确定了附着在初始肿瘤上的癌细胞和那些冒险形成远处肿瘤的癌细胞之间的关键分子差异。

该研究使用小鼠模型和人体组织，可以为开发针对此类分子变异的新疗法铺平道路。

有关调查结果的报告于8月3日发表在科学转化医学》上。

“我们长期以来一直需要新的三阴性乳腺癌治疗靶点和选择，”约翰霍普金斯大学医学院基础科学研究和细胞生物学系主任AndrewEwald博士说。约翰霍普金斯金梅尔癌症中心癌症侵袭和转移项目的联合负责人。“这些癌症通常在诊断后三年内复发，而用于其他乳腺癌的治疗通常不适用于三阴性。”

在美国每年诊断出的280,000例乳腺癌中，估计有10%–20%为三阴性，非洲裔美国女性的发病率更高，她们患这种疾病的可能性是其他人的两倍。

这类癌症的致命特性是其细胞表面缺乏与雌激素和孕酮激素以及一种称为Her2-neu的癌症生长促进蛋白相关的分子标记。目前许多乳腺癌疗法都是通过靶向这些标志来发挥作用的，这使得它们对那些患有三阴性肿瘤的人几乎没有用处。

在目前的研究中，研究小组研究了三种不同类型的细胞：小鼠模型、植入小鼠的人类癌症和从约翰霍普金斯医院接受治疗的八名患者身上采集的原发性和转移性组织样本。

研究人员结合使用机器学习、细胞成像和生化分析来识别初始和转移性肿瘤的基因表达模式的差异。

“我们研究的坏消息是来自转移部位的细胞针对迁移和抵抗治疗进行了超级优化，”Ewald说。“好消息是，我们发现了几种称为转录因子的蛋白质，这些细胞需要这些蛋白质来应对在转移部位迁移和繁衍的挑战，我们或许能够设计出针对这些转录因子的新疗法。”

更具体地说，Ewald和约翰霍普金斯大学博士后研究员EloïseGrasset博士和研究小组的其他人发现，在小鼠细胞中发现了一些独特的特性，这些细胞被设计为具有小鼠版本的三阴性乳腺癌，以及植入了肿瘤的小鼠来自三阴性乳腺癌患者。

科学家们发现，当三阴性乳腺癌细胞在前往身体其他部位的途中侵入其他组织时，它们会获得两种细胞特性：更好的运动和生存。

为此，乳腺癌细胞获得了一种称为波形蛋白的细胞骨架蛋白，它增强了所谓的间充质细胞的迁移能力，间充质细胞是一种通常存在于骨骼和骨髓中的细胞类型，可以四处移动并制造新细胞。

三阴性乳腺癌细胞还通过产生一种称为E-钙粘蛋白的蛋白质来获得生存优势，这种蛋白质通常存在于排列在导管和器官覆盖物上并经常自我更新的上皮细胞中。

当三阴性乳腺癌细胞获得这种生存和迁移特性时，科学家将它们的细胞状态归类为所谓的混合上皮间充质(EMT)细胞。

为了更仔细地研究参与混合EMT状态的分子，科学家们寻求ElanaFertig博士的帮助，她是约翰霍普金斯金梅尔癌症中心的定量科学部门主任和副主任兼融合研究所的联合主任，跟踪细胞分析中单个细胞的分子模式，模拟从原发性肿瘤侵入并在转移部位形成集落。

Fertig的计算团队使用机器学习技术在每个细胞的RNA表达中寻找模式，RNA是参与蛋白质生产的DNA的表亲。科学家们发现，大多数转移性细胞会转变为更具移动性、更好存活的混合EMT状态。Ewald的团队随后在来自8名三阴性肿瘤患者的样本中验证了这些状态，检查了同一患者的原发性肿瘤和转移部位的组织。

在分子水平上，转移最多的细胞产生了五种称为转录因子的蛋白质(Grhl2、Foxc2、Zeb1、Zeb2和Ovol1)，它们促进了参与癌细胞侵袭或集落形成的蛋白质的制造。

“转移性肿瘤和原发性肿瘤之间的分子差异可能是转移性肿瘤细胞对当前治疗如此耐药的原因，”Ewald说。

他的团队正在研究阻止转录因子基因或其产生的蛋白质以阻止转移性癌症生长的方法，以及是否在其他癌症中发生相同的分子和细胞变化，例如结肠、肾上腺、胃和小肠。

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