以肝脏脂肪、炎症和损伤为特征的非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 已成为肝细胞癌等终末期肝病的主要原因之一。然而，是什么推动了它的发展?
二十多年前，人们提出了“二次打击”理论来解释 NASH 的发病机制，其中脂肪是“首发”，氧化应激是“二发”。现在，我们知道这一点已经过时了。我们对 NASH 分子机制的了解仍然有限，这严重阻碍了治疗方案的发展。
复旦大学中山医院和上海交通大学附属第六人民医院的研究人员和其他合作者使用三种化合物饮食引起的慢性肝脏炎症和损伤的小鼠模型，共同确定了 NASH 发病机制的新分子机制。该研究题为“促进小鼠非酒精性脂肪性肝炎的RNA N6-甲基腺苷阅读器IGF2BP2”于2022年6月在线发表于Life Metabolism。
在这项研究中，通过无偏的 RNA 测序分析和随后的验证，研究人员发现胰岛素样生长因子2 mRNA 结合蛋白 2 (IGF2BP2)，一种新型 N6-甲基腺苷 (m6A) 修饰阅读器，在NASH 小鼠的肝脏。在 NASH 患者的肝脏样本中进一步证实了 IGF2BP2 的上调，表明其具有重要的临床相关性。
为了探索 IGF2BP2 的生物学功能，使用了多种体内策略，包括腺病毒和腺相关病毒介导的过表达，以及腺病毒介导的敲低。研究人员获得了一致的结果，表明 IGF2BP2 过表达可诱导健康小鼠的肝脏脂肪、肝脏炎症和损伤，而 IGF2BP2 敲低可有效改善 NASH 发病机制。对分子特征的深入分析表明，炎症反应和纤维化相关基因以及多种趋化因子和趋化因子受体被 IGF2BP2 显着上调。
这种基因表达模式与 NASH 患者非常相似。此外，研究人员还发现IGF2BP2可以诱导肝细胞死亡和中性粒细胞在肝脏中浸润，这是人类NASH的两个重要特征。最后，研究人员展示了 IGF2BP2 在 NASH 发展中的机制。IGF2BP2 可结合并稳定 TAB2 的信使 RNA，导致下游炎症信号通路如 NF-kB 和 JNK 的激活，从而诱导肝脏炎症、损伤和肝细胞凋亡。
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