SMNDC1缺失诱导α细胞产生胰岛素

《细胞报告》上的研究确定了一种调节胰岛素激素的新分子机制，这种激素对糖尿病的治疗起着至关重要的作用

胰岛素是一种胰腺激素，它调节体内的血糖水平，并直接和间接地影响许多代谢过程。β细胞是胰腺中负责产生和分泌胰岛素的细胞类型。在 1 型糖尿病中，这些β 细胞被自身免疫反应破坏，但在 2 型糖尿病中，它们的功能也会受损。因此，再生功能性β细胞团已成为糖尿病研究的主要目标。

β细胞存在于胰腺中，特别是在被称为朗格汉斯胰岛的细胞簇中。这些胰岛还含有其他与β细胞密切相关的激素产生细胞或内分泌细胞。其中一种细胞类型是 α 细胞，它产生胰高血糖素，一种在功能上抵消胰岛素的激素。先前的研究表明，α细胞可以通过涉及转录因子组合的基因过度表达转化为β细胞。然而，这种方法不能轻易转化为治疗选择。

Tamara Casteels，博士Kubicek 实验室的学生研究了哪些因素抑制 α 细胞中胰岛素产生的基本问题，以确定在受到抑制时可以诱导这种重要激素表达的因素。她专注于染色质结合剂和修饰剂，它们直接定位于 DNA，因此也可能与胰岛素基因结合。与转录因子相比，这些染色质蛋白的结构使它们在理论上更容易在治疗上靶向。

ATRX 的损失导致胰岛素的诱导

Tamara Casteels 能够证明，降低染色质蛋白 SMNDC1 的表达会导致 α 细胞中的胰岛素基因被打开。这种效应不仅在小鼠细胞系中观察到，而且在人类原代朗格汉斯胰岛中也观察到。SMNDC1 是一种已知的剪接因子，以前没有被广泛研究过。

Stefan Kubicek 解释说，“剪接是 mRNA 加工中的一个步骤，其中非编码内含子序列从前 mRNA 中切除。我们已经证明，SMNDC1 的敲低导致数百个基因的剪接变化。有趣的是，其中一个这些基因编码染色质重塑剂 ATRX，SMNDC1 也直接与之结合。我们发现 SMNDC1 的缺失会降低 ATRX mRNA 和 ATRX 蛋白的丰度。这反过来又会导致重要的 β 细胞转录因子 PDX1 上调，这是众所周知，它可以刺激胰岛素的产生。”

击倒 SMNDC1 的进一步影响仍然存在

该出版物为 α 细胞中胰岛素的调节带来了重要的基本见解。在 β 细胞中调节 SMNDC1 的初步尝试进一步表明该蛋白质也影响那里的胰岛素产生。

然而，在考虑将 SMNDC1 敲低用于胰岛素生产的潜在未来治疗用途的转化机会之前，仍然存在许多挑战。“SMNDC1被敲低后，α细胞中诱导的胰岛素量明显低于β细胞中诱导的胰岛素量，”库比切克说。“作为一种必需基因，SMNDC1 的完全缺失会损害大多数细胞类型的活力。”

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