费城儿童医院 (CHOP) 的研究人员在显微水平上使用先进的 3D 绘图技术来识别胰腺中与 2 型糖尿病有关的大量遗传变异和相应的靶基因配对。除了这些发现之外，由此产生的数据集将成为世界各地研究人员深入研究 2 型糖尿病的遗传起源并进一步探索不同类型细胞在疾病发展中的作用的关键资源。
该研究结果今天发表在《细胞代谢》杂志上。
2型糖尿病病例呈上升趋势，并且比历史上观察到的更早在患者中被诊断出来。然而，虽然许多病例可归因于肥胖和久坐不动的生活方式的增加，但越来越多的证据表明遗传风险因素在这种相对常见的疾病中发挥着重要作用。先前的全基因组关联研究 (GWAS) 已经确定了数百种与患 2 型糖尿病风险增加相关的遗传变异。
研究遗传变异的挑战之一是设想染色体在紧密堆积在微观细胞中时发挥作用。如果一个细胞的 DNA 首尾相连，它的长度将超过六英尺。称为染色质的蛋白质复合物可以折叠染色体并将它们压缩到每个细胞中。因此，在基因组序列的一维图中显得遥远且不相关的基因和变体可以在细胞中以 3D 形式紧密关联，有助于解释遗传疾病是如何引起的。
“如果你没有关于基因如何在细胞中折叠在一起的准确图谱，那么你基本上是在猜测这些基因变异所起的作用，”该研究的一位资深作者 Andrew D. Wells 博士说， CHOP 病理学和检验医学副教授，空间和功能基因组学合作组织主任。“在这项研究中，我们将三维绘图技术应用于高度相关细胞类型的染色体，这使我们能够识别出一系列以前从未与 2 型糖尿病有关的基因。”
在这项研究中，研究人员创建了人类胰腺中纯化的腺泡、α 和 β 细胞的三维表观基因组图谱，使用各种技术在单细胞水平上检查它们中的每一个。在比较这些图谱时，研究人员发现染色质的划分方式、染色质的成环方式以及基因的调控和转录方式存在差异。结果，研究小组使用三维染色质图确定了 194 个不同 2 型糖尿病信号中的一系列因果变异和靶基因对。此外，该研究表明，α 细胞和腺泡细胞在 2 型糖尿病的发展中发挥的作用可能比以前认为的要大。
该论文的局限性之一是这些新涉及的基因变异配对在功能性后续研究中没有得到充分验证。然而，本文的目的是提供关键信息，以便不同的实验室可以进一步探索和验证这些发现。
“先前的研究似乎支持我们在这项工作过程中取得的许多发现，并且通过额外的验证和成像工具，可以在遗传水平上分离出更具侵略性的 2 型糖尿病发病机制，”该研究的一位资深人士说。作者，Struan FA Grant 博士，空间和功能基因组学中心的另一位主任和 CHOP 的 Daniel B. Burke 糖尿病研究主席。“我们相信这项研究的结果将成为糖尿病研究界的重要资源。”
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