大多数患有常染色体显性遗传多囊肾病 (ADPKD) 的家族在 PKD1 中都有一个基因突变，该突变会影响蛋白质 polycystin-1 (PC1)。
在 2022 年 10 月 21 日星期五在线发表在《美国肾脏病学会杂志》上的一篇新文章中，由医学博士 Stefan Somlo 和工商管理硕士 Sorin Fedeles 领导的耶鲁大学团队证明了转录因子的激活体内 XBP1 可以改善 PC1 突变形式的残余功能，从而降低 ADPKD 的严重程度。
基因突变会导致一系列 PC1 功能——从完全丧失功能到降低水平。耶鲁团队专注于人类致病性错义 PC1 突变，该突变导致蛋白质水平降低、切割和正常运输。他们在临床前模型中引入了这种突变，从而导致了早发性囊性疾病。当同一模型开启转录因子 XBP1 时，PC1 的水平、切割和纤毛运输均得到改善;导致囊肿生长减慢和肾功能增强。重要的是，当 PC1 完全不存在时，XBP1 对囊性疾病没有影响。
“这很有趣，因为你不需要对多囊蛋白-1的体内功能水平产生巨大影响，就能看到对疾病严重程度的显着影响，”耶鲁大学医学院助理教授(肾脏病学)费德勒斯说。 YSM) 和该论文的共同高级作者。
该研究首次表明，通过 XBP1 促进体内 ER 蛋白稳态可以减轻 PKD 因影响 PC1的突变而产生的影响。此外，作为这项工作的一部分生成的 PC1 错义模型可能是研究人员检查其他疗法对疾病进展影响的宝贵工具。
“我们的研究结果支持这样一种观点，即针对 ADPKD 的个性化、突变特异性方法在某些情况下可能是一种可行的治疗途径，”Fedeles 说。
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