最新开发的药物，特别是用于肿瘤学的药物，依赖于有害致病蛋白的靶向降解。在最近的一项研究中，CeMM、奥地利科学院分子医学研究中心和邓迪大学(英国)的研究人员确定了潜在的耐药机制，并就如何克服这些机制提供了见解。
传统的靶向癌症治疗主要依赖于结合致病蛋白并抑制其功能的药物。药物的最新发展提出了一种称为降解剂的化学分子，它可以迫使与疾病相关的蛋白质有针对性地降解。这种靶向蛋白质降解的方法不仅效率更高，而且更能克服潜在的耐药性。
多年来，CeMM 首席研究员 Georg Winter 和他的研究小组一直致力于进一步发展这一范式。小分子降解剂像胶水一样工作，通过将有缺陷的、引起疾病的蛋白质募集到细胞废物处理系统的效应器中，这些效应器被称为 E3 泛素连接酶。这种结合反过来又启动了缺陷蛋白质的降解过程。CeMM 冬季实验室的第一作者和博士生 Alexander Hanzl 进行了一项研究，以调查在降解过程中会出现哪些阻力。
降解剂面临的一个挑战是它们必须同时结合两个位点——缺陷蛋白和我们细胞自身降解系统的蛋白，即 E3 连接酶。因此，更重要的是了解功能细节的结合和泛素化过程。只有这样才能以最好的方式对未来的降解器进行建模。
Alexander Hanzl，CeMM 冬季实验室的第一作者和博士生
结果证实了临床观察到的耐药性
在他们的研究中，作者确定了 E3 连接酶上的多种突变，这些突变介导了细胞培养物中的抗性。其中包括已经在使用降解剂治疗失败的患者中发现的突变。监督这项研究的 Georg Winter 解释说：我们测试了大量不同的蛋白质和降解剂。一方面，我们看到 E3 连接酶中的一些突变阻止了有缺陷的蛋白质被招募。然而，与此同时，我们看到其中一些突变对化学修饰的降解剂表现出高度敏感性。因此，仍然可以通过改变降解物的化学结构来靶向突变。换句话说，可以克服阻力。这表明该研究的结果也可以具有临床相关性。
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