长期以来，癌症治疗一直朝着个性化方向发展——根据特定的遗传和分子模式，寻找适合患者独特肿瘤的药物。其中许多靶向疗法非常有效，但并非适用于所有癌症，包括具有 LKB1 基因突变的非小细胞肺癌 (NSCLC)。
由索尔克研究所教授 Reuben Shaw 和前博士后研究员、现为西北大学助理教授的 Lillian Eichner 领导的一项新研究表明，FDA 批准的曲美替尼和恩替司他(目前正在进行临床试验)可以串联给药，以产生更少和更小的产量LKB1 突变的 NSCLC 小鼠体内的肿瘤。
研究结果于 2023 年 3 月 17 日发表在《科学进展》杂志上。
“对于具有 LKB1 突变的非小细胞肺癌病例，标准化疗和免疫疗法治疗无效，”该研究的资深和共同通讯作者，索尔克癌症中心主任肖说。“我们的研究结果表明，有一种方法可以使用 FDA 批准或已经在临床试验中的药物来针对这些病例，因此这项工作可以很容易地用于人体临床试验。”
大约 20% 的 NSCLC 具有 LKB1 基因突变，这意味着目前市场上没有针对此类癌症患者的有效靶向疗法。为了创造一种可以靶向 LKB1 突变的疗法，研究人员转向了组蛋白去乙酰化酶 (HDAC)。HDAC 是与肿瘤生长和癌症转移相关的蛋白质，在实体瘤中具有特征性过表达。
几种 HDAC 抑制剂药物已经获得 FDA 批准(可安全用于人类)用于特定形式的淋巴瘤，但缺乏关于它们在实体瘤中的疗效或具有特定基因改变的肿瘤是否可能表现出更高的治疗潜力的数据。
基于之前将 LKB1 基因与其他三个都依赖 HDAC3 的 HDAC 联系起来的发现，该团队首先对 NSCLC 小鼠模型中的 HDAC3 进行了遗传分析，发现 HDAC3 在多个模型中发挥了意想不到的关键作用。在确定 HDAC3 对难以治疗的 LKB1 突变肿瘤的生长至关重要后，研究人员接下来检查了药理学阻断 HDAC3 是否可以产生类似的有效作用。
该团队对测试两种药物感到好奇，恩替司他(一种在临床试验中已知靶向 HDAC1 和 HDAC3 的 HDAC 抑制剂)和 FDA 批准的曲美替尼(一种与癌症相关的不同类型酶的抑制剂)。肿瘤通常会很快对曲美替尼产生耐药性，但与抑制 HDAC3 下游蛋白质的药物联合治疗有助于降低这种耐药性。
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