细胞外伴侣介导错误折叠蛋白的溶酶体降解

当暴露在压力条件下时，几种蛋白质往往会错误折叠并在细胞内或细胞外形成聚集体。这些聚集体如果累积，可能会导致与年龄相关的疾病，包括阿尔茨海默病。细胞外伴侣稳定错误折叠的蛋白质以防止其聚集，并且与清除细胞外的这些缺陷蛋白质有关，但它们的机制知之甚少。现在，千叶大学的研究人员开发了一种可以定量检测这一过程的测定方法，并发现细胞外伴侣介导细胞外错误折叠蛋白的溶酶体降解。

当暴露于热、氧化和pH值变化等压力源时，蛋白质往往会错误折叠并变得有缺陷。异常蛋白质的积累会导致阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病。

那么，人体如何处理这种错误折叠或有缺陷的蛋白质呢?它通过称为“蛋白质平衡”的过程调节蛋白质网络，该过程可防止蛋白质聚集以及由细胞内(细胞内)或细胞外(细胞外)错误折叠的蛋白质积累可能导致的任何损害。一组独特的蛋白质-分子伴侣-;p在蛋白质平衡中起着至关重要的作用：它们靶向错误折叠的蛋白质并与之相互作用，保持其溶解度，并指定它们重新折叠或降解。而且，虽然细胞内蛋白质平衡是众所周知的，但细胞外条件更为苛刻。在这种环境中介导蛋白质平衡需要特定的细胞外分子伴侣，细胞外蛋白质平衡的细节尚未完全了解。以细胞外伴侣α2-巨球蛋白(ɑ2M)，一种丰富的血浆蛋白。ɑ2M靶向缺陷蛋白，推测有助于清除有缺陷的蛋白质。然而，这种情况如何发生的确切机制尚不清楚。

现在，由千叶大学生物系副教授板仓英介博士领导的研究小组，还包括千叶大学研究生院理工学研究科的富张绫香博士和清田真子博士，以及千叶大学理学研究生院的松浦明博士，已经确定了2M降解目标。他们还开发了一种新颖的检测方法，可以检测如何2M介导靶向蛋白的溶酶体降解。该小组的研究结果于28年2023月13日在线发表在《科学报告》第<>卷中。

"到目前为止，还没有定量方法来检测细胞外蛋白的溶酶体降解。因此，我们建立了荧光内化测定法来测量α2M介导的溶酶体降解“板仓博士说。

为了设计测定方法，伴侣α2M被红色和绿色荧光蛋白(RFP和GFP或RG)标记，可以在细胞内目视检测到。当α2M-RG内化成溶酶体，检测到RFP的荧光，但未检测到GFP。这是因为GFP容易溶酶体降解，但RFP具有很强的抵抗力。"因此，在此测定中，如果α2M诱导错误折叠蛋白的降解，RFP应该在细胞中积累，产生红色荧光，“板仓博士解释道。这些结果也在红细胞裂解物中得到验证。

该小组还通过比较α的底物特异性，探讨了为什么我们体内存在多个细胞外伴侣的重要性2M和簇蛋白，另一个细胞外伴侣。此前，该小组曾报道，聚类蛋白也在淀粉样蛋白β等蛋白质的细胞外降解中发挥作用，其细胞外聚集与阿尔茨海默病有关。该小组发现，虽然α2M和簇蛋白具有重叠的功能，它们的通路不是多余的。α2M被认为可以识别更容易聚集的缺陷蛋白。根据研究人员的说法，这一发现为一系列细胞外伴侣合作以保护我们免受体内可能发现的错误折叠蛋白质谱的理论提供了依据。

但这项工作的长期影响是什么?Itakura博士说：“在未来，阐明细胞外伴侣降解蛋白质的分子机制可能被证明可用于治疗相关疾病，如阿尔茨海默病。通过降解和去除积聚在细胞外的异常蛋白质，细胞外伴侣有可能成为一种有价值的治疗工具。"

"如果可以确定细胞外伴侣与疾病之间更详细的关系，则有可能通过血液检查预测个体的状况以及患特定疾病的可能性，“他总结道。

标签：