细胞外伴侣介导错误折叠蛋白的溶酶体降解

当暴露于压力条件下时，几种蛋白质往往会错误折叠并在细胞内外形成聚集体。这些聚集物如果积累，可能会导致与年龄有关的疾病，包括阿尔茨海默氏病。细胞外伴侣稳定错误折叠的蛋白质以防止它们聚集，并与清除细胞外这些有缺陷的蛋白质有关，但对其机制知之甚少。现在，千叶大学的研究人员开发了一种可以定量检测该过程的测定法，并发现细胞外伴侣介导细胞外错误折叠蛋白的溶酶体降解。

当暴露于热、氧化和 pH 值变化等压力源时，蛋白质往往会错误折叠并变得有缺陷。异常蛋白质的积累会导致阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病。

那么，人体如何处理这种错误折叠或有缺陷的蛋白质呢?它通过称为“蛋白质稳态”的过程调节蛋白质网络，该过程可防止蛋白质聚集以及可能因错误折叠的蛋白质在细胞内(细胞内)或细胞外(细胞外)积累而造成的任何损害。一组独特的蛋白质——分子伴侣——在蛋白质稳态中起着重要作用：它们靶向错误折叠的蛋白质并与之相互作用，保持它们的溶解度，并指定它们进行重折叠或降解。而且，虽然细胞内蛋白质稳态已广为人知，但细胞外条件更为严酷。在这种环境中调节蛋白质稳态需要特定的细胞外分子伴侣，而细胞外蛋白质稳态的具体细节尚未完全了解。举个例子，一个细胞外伴侣，2M), 一种丰富的血浆蛋白。ɑ2M 以有缺陷的蛋白质为目标，据推测有助于清除有缺陷的蛋白质。然而，这种情况如何发生的确切机制尚不清楚。

现在，由千叶大学生物系副教授Eisuke Itakura博士领导的研究团队——还包括来自千叶大学大学院理工学研究科的Ayaka Tomihari博士和Mako Kiyota博士，以及博士. 千叶大学科学研究生院的 Akira Matsuura 确定了 ɑ2M 降解的目标底物。他们还开发了一种新的检测方法，可以检测 ɑ 2M如何介导目标蛋白的溶酶体降解。该小组的研究结果于 2023 年 3 月 28 日在线发表在《科学报告》第 13 卷中。

“到目前为止，还没有可用于检测胞外蛋白溶酶体降解的定量方法。因此，我们建立了荧光内化测定来测量 α 2M介导的溶酶体降解，”Itakura 博士说。

为了设计检测方法，分子伴侣 α2M 被标记有红色和绿色荧光蛋白(RFP 和 GFP，或 RG)，可以在细胞内目视检测到。当 α2M-RG 被内化到溶酶体中时，检测到 RFP 的荧光，而不是 GFP。这是因为 GFP 易于溶酶体降解，但 RFP 具有很强的抵抗力。“因此，在该测定中，如果 α2M 诱导错误折叠蛋白质的降解，RFP 应该在细胞中积累，产生红色荧光，”Itakura 博士解释说。这些结果也在红细胞裂解物中得到验证。

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