G胶质母细胞瘤(GBM)是中枢神经系统最常见、最具侵袭性的恶性肿瘤，五年生存率低至6.8%。1GBM肿瘤具有异质性，这给预后和治疗带来了重大挑战。根据使用单细胞RNA测序(scRNA-seq)的研究，这些肿瘤细胞不仅具有不同的表达谱，而且它们的细胞亚型和空间组织也可能因患者而异。2
虽然之前的这些实验为研究人员提供了肿瘤细胞转录组图谱，但scRNA-seq样品制备所需的组织解离意味着他们无法捕获细胞相互作用的空间动态。在评估GBM预后时保留空间信息非常重要，因为细胞相互作用和肿瘤结构在驱动克隆进化、肿瘤进展和治疗耐药方面发挥着关键作用。3-5因此，研究人员最近开发了完整组织的空间转录组分析技术，以探索细胞组成和空间结构如何影响GBM预后。6
这种新方法的一个问题是scRNA-seq和空间转录组学价格昂贵，并且临床应用有限，因为它们不作为癌症诊断的一部分进行常规检测。然而，有一些廉价的GBM预后方法。例如，虽然对组织切片进行染色以获得组织学图像不提供转录组数据或空间信息，但该过程广泛可用并且更容易获得。在《自然通讯》最近的一篇论文中，研究人员将这些高科技和低技术方法结合起来，开发了一种GBM预后工具，可以根据组织学图像预测转录亚型。7
“我们非常有兴趣将许多不同的数据模式结合在一起，”斯坦福大学生物医学信息学专家、该论文的资深作者OlivierGevaert说。“例如，尤其是将成像模式与分子数据等其他类型的模式联系起来。”
为了构建这个工具，Gevaert和他的团队首先确定了具有不同转录组特征的细胞如何在空间上组织。他们分析了22位GBM患者的三个空间转录组数据集，以区分恶性斑点和正常组织。为了确定不同的转录亚型，研究人员随后分析了这些恶性斑点的转录组。在一种补充方法中，他们使用参考scRNA-seq数据集估计了每个点内不同细胞类型的比例。通过这些方法，研究人员确定了五种可能影响GBM患者预后的不同细胞亚型。这些细胞群包括先前报道的具有神经祖细胞、少突胶质细胞祖细胞、星形胶质细胞和间充质特性的细胞状态。8
为了查明是否可以直接从组织学图像预测这些转录亚型，研究人员开发了一种深度学习模型。经过训练、评估和验证该模型后，Gevaert和他的同事从两个独立队列的920张全玻片图像中对超过4000万个组织点进行了表型分析，并构建了410名GBM患者的高分辨率细胞图谱。数据分析显示，不同转录亚型的GBM预后存在显着差异。表达缺氧诱导转录本的肿瘤细胞表现出最差的预后。此外，星形胶质细胞样细胞的聚集导致更差的预后，而这些细胞类型的分散和与其他亚型的连接与更好的预后相关。总而言之，这些数据表明肿瘤细胞对缺氧环境和炎症的反应导致GBM预后不良。
为了使训练后的图像模型可供未来的研究使用，研究人员开发了GBM360，这是一种用户友好的软件，可以根据组织学图像预测和可视化转录亚型和预后。“这尚未被批准用于临床，”Gevaert说。“这更多的是一个演示......人们可以上传他们的幻灯片，然后他们可以应用我们的模型。”
“他们的观察和结论可能有助于将来创建虚拟组织学生物标志物，”未参与这项研究的加州大学洛杉矶分校机器学习专家艾多根·奥兹坎(AydoganOzcan)在一封电子邮件中表示。然而，他指出，“这些模型在不同患者群体和恶性肿瘤中的可移植性对于更大规模的评估非常重要。”
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