肌肉干细胞使我们的肌肉在一生中可以通过锻炼来积累和再生

一种新的基因编辑技术可用于纠正肌肉干细胞中的突变，为遗传性肌肉疾病的首个潜在细胞疗法铺平了道路。由西蒙娜·斯普勒(Simone Spuler)教授领导的ECRC小组已在《 JCI Insight》杂志上发表了他们的发现。

肌肉干细胞使我们的肌肉在一生中可以通过锻炼来积累和再生。但是，如果某些肌肉基因发生突变，则会发生相反的情况。在患有肌营养不良症的患者中，骨骼肌在儿童时期就已经开始衰弱。突然，这些孩子不再能够跑步，弹钢琴或爬楼梯，而且他们通常在15岁之前就依赖轮椅了。目前，尚无针对这种情况的疗法。

研究人员立即开始与一些受影响的家庭合作，现在在JCI Insight杂志上发表了他们的研究结果。在所研究的家庭中，父母很健康，不知道他们拥有一个突变的基因。孩子们都从父母双方那里继承了该疾病突变的副本。

编辑过的人类肌肉干细胞发育成小鼠的肌肉纤维

术语“肌营养不良症”用于指大约50种不同的疾病。Spuler解释说：“它们都遵循相同的过程，但是由于不同基因的突变而有所不同。” “甚至在基因内，不同的位点也可以被突变。” 在对所有患者进行基因组分析后，研究人员选择了一个家庭，因为该疾病的特殊形式：下肢带状肌营养不良症2D / R3相对常见，进展迅速，并具有适合“遗传剪刀”的对接位点DNA上的突变。

在这项研究中，研究人员从一名十岁患者的肌肉组织样本中分离出干细胞，在体外进行了复制，并使用碱基编辑来替换突变位点上的碱基对。然后，他们将经过编辑的肌肉干细胞注射到小鼠肌肉中，从而可以耐受外来人类细胞。这些在啮齿动物中成倍增加，大部分发育成肌肉纤维。Spuler说：“由此，我们能够首次证明用健康的肌肉细胞代替患病的肌肉细胞是可能的。” 经过进一步测试后，修复后的干细胞将重新引入患者体内。

基础编辑-一种复杂的技术

基础编辑是CRISPR-Cas9基因编辑工具的一种更新且高度复杂的变体。而在“经典”方法中，DNA的两条链都被这些分子剪刀切断了，用于碱基编辑的Cas酶仅从特定碱基上剪下残留的葡萄糖，并附着一个不同的碱基，从而在目标碱基上形成了一个不同的碱基。地点。Spuler团队的分子生物学家Helena Escobar博士说：“该工具比剪刀更像镊子，并且非常适合在基因中进行目标点突变。” “这也是一种更安全的方法，因为不想要的改变非常罕见。在经过基因修复的肌肉干细胞中，我们没有目睹基因组意外区域的任何错误编辑。” 埃斯科巴尔是研究'

自体细胞疗法-涉及去除患者自身的干细胞，在体外进行编辑，然后再将其注入肌肉中-将使已经坐轮椅的患者无法再次行走。Spuler强调说：“我们无法修复已经萎缩并被结缔组织取代的肌肉。” 并且可以在体外编辑的细胞数量也受到限制。但是，这项研究提供了第一种证据，表明一种疗法甚至可以用于一组先前无法治愈的疾病，并且可以用于修复小肌肉缺陷，例如指屈肌中的那些缺陷。

距离治疗更近一步

但这只是第一步。“下一个里程碑将是找到一种将基础编辑器直接注入患者体内的方法。一旦进入体内，它将“游动”一会儿，编辑所有的肌肉干细胞，然后迅速分解。 ” 该团队希望尽快在小鼠模型中进行首次试验。如果这仍然可行，将来可以对新生儿进行相应的基因突变测试，并且可以在需要编辑较少细胞的时候开始进行治愈性治疗。

那么，具体来说，肌营养不良症的体内治疗会是什么样子?科学家已经使用病毒载体在动物模型上测试了一段时间。但是，海伦娜·埃斯科巴尔(Helena Escobar)解释说，由于这些载体在体内的存在时间过长，因此误编辑和毒性作用的风险过高。分子生物学家说：“一种替代方法是，mRNA分子包含供编辑者在体内合成工具的信息。” “ mRNA会在体内迅速分解，因此治疗性酶只能在短时间内保持活跃状态​​。” 如有必要，也可能会重复治疗。“我们还不知道这是否需要一个涉及多个应用的​​治疗周期。”

这种治疗途径意味着，与自体细胞治疗不同，并不是每个患者都需要单独治疗。对于每种形式的肌肉疗法，一个“工具”就足以在甚至发生重大损害之前治愈肌肉萎缩。但是，到目前为止，这还有很长的路要走。

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