用靶向治疗方法改善白血病治疗

在慢性白血病中，通过靶向治疗方法阻断过度活跃的激酶 JAK2 只能减轻患者的症状，而不能真正改变病程。巴塞尔大学的一项研究表明，有可能通过额外抑制特定信号通路来提高治疗效果。结果是如此令人信服，以至于它们已经以“从工作台到床边”的方法被纳入临床研究。

在骨髓增生性肿瘤(慢性白血病的一种形式)中，身体不断产生过多的血细胞，如红细胞、血小板和粒细胞。这可能导致血栓形成、脾脏肿大和全身症状，如体重减轻、骨痛和疲劳。这种疾病每年影响大约十万分之一的成年人，在最坏的情况下，最终会导致预期寿命短的急性白血病。

这种疾病是由导致 JAK2 酪氨酸激酶永久激活而不是仅在需要时激活的突变引发的。这意味着骨髓不断接收信号以产生新的血细胞。大约十年以来，一直在使用旨在限制 JAK2 活性的抑制剂。

JAK2 抑制剂单药治疗的缺点

“我们对 JAK2 抑制剂治疗的期望尚未完全实现，”巴塞尔大学生物医学系骨髓恶性肿瘤研究小组组长兼主治医师 Sara Christina Meyer 教授说巴塞尔大学医院 (USB) 血液学博士。虽然症状有所改善，但血液中白血病细胞的比例仍然很高，几年后患者通常不再对治疗产生反应。“我们正在解决为什么这种靶向治疗不是更有效的问题。”

她的研究团队专注于 MAPK 信号通路，该通路参与多种癌症的发展，并在骨髓增殖性肿瘤中由 JAK2 控制。“我们在之前的研究中发现，尽管 JAK2 受到抑制，这种信号通路仍然活跃，并继续刺激造血，”迈耶教授说。

为了找到问题的根源，研究人员因此停用了 JAK2 之外的 MAPK 信号通路的重要组成部分 ERK1/2，并研究了这种联合靶向是否能更好地对抗白血病。他们使用了三种不同的测试系统来做到这一点：建立的白血病细胞培养物、骨髓性白血病的小鼠模型以及来自患者的血液和骨髓样本。为了使 ERK1/2 失活，他们使用了最近可用的抑制剂，专门阻断 ERK1/2。诺华公司为该研究提供了其中一种化合物以及经批准的 JAK2 抑制剂。在小鼠模型中，研究人员还使用分子生物学方法使 ERK1/2 基因失活。

组合更有效地防止白血病

在所有三种测试方法中，当与靶向 ERK1/2 结合时，JAK2 抑制剂治疗的功效得到增强。这可以通过血细胞产生的减少和(在小鼠模型中)脾脏大小的减少来观察。Meyer 发现联合治疗降低了血液和骨髓中白血病细胞的比例特别令人鼓舞，而 JAK2 抑制剂作为单一药物几乎不会出现这种情况，而且实际上可以从长远来看改变病程。

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