细胞编程刺激下一代细胞疗法

2021年7 月 20 日——离体细胞的细胞重编程可能会改进第一代过继细胞疗法，由于复杂的制造、潜在的患者排斥和临床细胞类型的可用性，这些疗法在临床上的成功有限。此外，体内重编程可以通过消除制造需求和免疫排斥风险来扩展这一概念。

抗 CD19 CAR T 细胞疗法的临床成功不仅为癌症患者提供了有效的治疗替代方案，而且有助于为其他疾病领域的基于细胞的疗法转化的发展和监管先例。这些采用产品的一流特性意味着它们的成功可能会受到方法的新颖性的限制，从而影响制造复杂性和交付成本。

此外，在患者对患者模型中分离和扩增具有足够治疗质量和数量的细胞的能力可能会限制进展。迄今为止，已有超过 10 种先进细胞治疗产品获得批准——其中大部分是基于 T 细胞的，并且是严格自体的。

开发下一代细胞疗法的核心是提高疗效、安全性和可及性。虽然相当重视克服拒绝的方式和修改，但开发人员还必须关注疲劳、亲和力和减轻不良事件的风险。

细胞重编程等技术将允许探索可扩展的同种异体细胞来源和用于治疗开发的优化细胞生成。

细胞重编程

细胞重编程涉及重塑基因表达以产生所需的细胞谱系或类型。2007 年，Shinya Yamanaka 发现诱导多能干细胞 (iPSC) 后，这一概念变得突出。十多年后，人们相当关注 iPSC 衍生细胞类型的产生以用于治疗应用。尽管如此，由于需要通过冗长而复杂的分化方案来概括复杂的生物途径，它们的潜力仍然有限。

单细胞技术的进步和高分辨率生物数据的指数增长，在高通量生物信息学和计算方法的支持下，已经能够引入控制细胞身份的系统方法。这些技术回避了 Yamanaka 采用的试错法。他们利用转录组学和表观遗传数据来系统地识别关键的调节开关，例如转录因子或生长因子的最佳组合，这些开关是将任何源细胞类型直接区分为任何目标细胞类型以及保持细胞身份所需的。这避免了对任何中间步骤的需要，并减少了产生用于治疗用途的细胞类型所需的时间。

转化 体外细胞疗法

在 CAR 发明之前，细胞疗法主要限于同种异体血液输血和移植。结合成熟的 T 淋巴细胞体外培养和扩增方案，CAR 能够利用 T 细胞的抗原定向细胞毒性，扩大细胞治疗的范围。

第一代离体细胞疗法，例如自体抗 CD19 CAR T 细胞，证明了增强免疫和其他患者来源细胞类型的治疗质量的临床价值和治疗潜力。优化这些一流的方法的重点是通过大量修改来提高其安全性和有效性，包括靶向肿瘤相关抗原、结合控制开关以及采用基因编辑来预防移植物抗宿主病和/或其他毒性风险成分。

这些调整提高了疗效并限制了不良事件的风险，但对解决上述与自体方法的临时制造和商业可行性相关的障碍几乎没有作用。因此，发展趋势已转向同种异体方法，寻求用一致且可扩展的替代品(如 iPSC)替代自体细胞来源。

同种异体“现成”细胞疗法的好处是显而易见的：批量生产细胞来自无关供体或通用细胞来源，可用于治疗许多患者。然而，这在获取治疗细胞类型方面带来了一系列类似的挑战：生产具有功能成熟度的优质细胞，以及开发稳健且符合当前良好生产规范 (cGMP) 的生产工艺。

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