肿瘤与免疫系统之间复杂的相互作用越来越清晰。检查点抑制剂等肿瘤免疫治疗的临床疗效已得到验证，但总体而言，肿瘤应答率不高。免疫学领域迫切需要新的突破。溶瘤病毒可以在肿瘤细胞中选择性复制，将“冷”肿瘤变成“热”，增强肿瘤微环境的免疫原性，提高免疫应答，有望成为PD-1与其他免疫检查点抑制剂的有效组合。
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溶瘤病毒是一种能够在肿瘤细胞中自然或经过基因编辑后特异性复制发挥抗肿瘤作用的病毒。溶瘤病毒在肿瘤细胞中选择性复制和增殖，通过凋亡和自噬细胞死亡等多种途径导致肿瘤细胞死亡。死亡的肿瘤细胞释放抗原，引发自然和获得性免疫反应，增强全身抗肿瘤效果。
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大多数溶瘤病毒由三个关键结构要素组成：基因组，由单链或双链RNA或DNA组成；衣壳是包裹遗传物质的蛋白质外壳；有些病毒还具有包裹衣壳的脂质包膜(通常来自宿主质膜)，可以促进病毒附着在宿主细胞膜上，从而促进病毒进入细胞。
根据基因组遗传物质的不同，溶瘤病毒可分为DNA病毒和RNA病毒。DNA的优势在于其表达的高保真DNA聚合酶，可以保证病毒基因组完整有效的复制。并且基因组高度可编辑，可以编辑携带大量基因，增强治疗活性和免疫反应。RNA体积小，有利于穿越血脑屏障，能提高颅内肿瘤的应答率。虽然小基因组限制了RNA病毒的转基因编码能力，但由于人类对RNA病毒的先存免疫力较低，RNA病毒适合全身给药。
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溶瘤病毒在肿瘤细胞中的选择性复制是其作为癌症免疫疗法的重要基础。虽然有些病毒具有天然的肿瘤靶向性，但大多数病毒需要进行基因修饰，以增强其对肿瘤细胞特异性受体(或在某些肿瘤细胞表面高度表达的受体)的亲和力。溶瘤病毒能选择性感染肿瘤细胞的主要原因之一是肿瘤细胞的功能障碍和信号异常。在正常组织细胞中，干扰素和干扰素相关因子的产生可以限制病毒复制，提高其清除率。在癌细胞中，信号通路的异常激活和病毒基因组大量复制核苷酸的存在为病毒增殖提供了优势。此外，癌细胞(如PKR)中的异常信号也可以阻止癌细胞凋亡，导致病毒有足够的时间复制和溶解肿瘤。
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能在肿瘤细胞中选择性复制，将“冷”肿瘤变成“热”，增强肿瘤微环境的免疫原性，引发广泛的肿瘤免疫反应。
多途径杀伤机制，作用于肿瘤免疫的多个环节，具有广谱抗肿瘤活性。
安全性高，毒副作用小，有利于与其他免疫疗法和其他抗肿瘤药物联用。
与CAR-T等细胞免疫疗法相比，其生产成本更低，治疗成本更低。
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目前获批上市的溶瘤病毒产品销量持平。一方面，给药途径局限于瘤内注射，主要原因是单药治疗的有效率有限。批准的适应症是黑色素瘤，但在该领域与PD-1抑制剂相比没有竞争优势。
被批准上市的溶瘤病毒
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目前处于临床三期研究阶段的产品有前列腺素(Advantagene)、CG0070(Cold genesis)、PEXA-VAC (Jennerex生物治疗药物)和Reolysin(溶瘤生物技术)。
溶瘤病毒产品的国际临床研究
国际巨头纷纷通过lincensin或收购布局溶瘤病毒产品，希望溶瘤病毒产品与PD-1等免疫检查点抑制剂的结合能在癌症免疫治疗方面取得新突破。
2011年，安进以4.25亿美元的首付款和5.75亿美元的里程碑付款收购了BioVex，并获得了T-vex，使其成功
2015年，阿斯利康与Omnis达成许可协议，允许其免疫疗法组合中的关键药物与Omnis的主要产品VSV联合使用和开发。
2016年，BMS获得了Psioxus Therapeutics产品NG-348的全球商业许可，首付5000万美元，里程碑金额8.86亿美元。目前，NG-348联合Opdivo的一期临床试验正在进行中。
2018年，溶瘤病毒交易更加频繁。默克收购Viralytics获得产品Cavatak，并希望与Keytruda一起使用。强生公司。约翰逊收购BeneVir，获得T-隐身溶瘤病毒平台；勃林格殷格翰在与ViraTherapeutics合作两年后，以2.1亿欧元收购ViraTherapeutics，并获得核心产品VSV-GP。
国际制药巨头溶瘤病毒产品交易情况
国内药企的交易、研发以及新一代溶瘤病毒的技术和发展方向请参考下一部分！
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