从CART细胞疗法到改良的NK细胞疗法

2021年6 月 23 日——嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法已迅速成为治疗多种癌症的有希望的候选药物。然而，其他免疫细胞类型，如自然杀伤 (NK) 细胞，可能对某些癌症有效，如实体瘤，传统上对 CAR T 疗法具有挑战性。这个概念背后的科学值得研究。

传统的 CAR T 细胞疗法包括从患者身上采集 T 细胞并对它们进行基因改造以对特定的癌细胞抗原做出反应。然后将细胞扩大到大量，然后再注入患者体内。当这些经过修饰的 T 细胞遇到它们的靶癌细胞抗原时，它们会被激活，这一过程会引导它们增殖并产生细胞毒性，从而触发针对任何表达靶抗原的癌细胞的协同免疫反应。

CAR T 细胞经过修饰以表达癌细胞特异性 CAR，将特异性抗原结合和 T 细胞活化的功能结合到单个受体分子中。CAR 旨在模拟 T 细胞上天然存在的 T 细胞受体 (TCR)。TCR 负责识别其他细胞表面上展示的外来抗原，这是 T 细胞活化过程的第一步。

TCR 由两条多肽链组成，每条链都具有恒定 (C) 和可变 (V) 域，每个 TCR 的可变域被锁定以识别独特的肽序列。为了被 TCR 识别，肽必须由位于其他细胞表面的主要组织相容性复合体 (MHC) 分子加工和展示。当 TCR 识别其匹配的 MHC 结合肽时，它会与更大的 TCR 复合物中的其他信号转导分子相互作用以启动 T 细胞活化。CAR 将这种大型蛋白质复合物的许多功能组合成一个多肽，通常由以下四个结构域组成：

抗原结合域负责识别目标抗原，通常源自抗体结合位点。

铰链结构域是一个短间隔序列，旨在为受体提供机械灵活性。

跨膜结构域是跨越细胞膜的疏水区域，通常来源于 CD28 跨膜结构域。

细胞内结构域是负责 T 细胞活化的细胞内信号结构域。(早期仅来自 TCR 复合体的 CD3-zeta 细胞质结构域，而后代包括其他共刺激结构域，如 CD28 或 4-1BB。)

由此产生的合成分子的行为非常类似于 TCR 复合物，识别外来抗原并启动 T 细胞活化过程。

CAR 的抗原结合域通常是源自抗体的单链可变片段 (scFv)。人抗体由四条通过二硫键连接的多肽链和两条相同的轻链和两条相同的重链组成。与 TCR 一样，抗体由可变域和恒定域组成。轻链由一个可变域和一个恒定域(VL 和 CL)组成，而重链由一个可变域和三到四个恒定域(VH、CH1、CH2、CH3)组成。抗原结合位点位于可变域(VL 和 VH)内，典型的 scFv 将 VL 和 VH 域组合成具有短接头的单个多肽。因为抗原结合位点来源于抗体而不是TCR，抗原不需要被MHC呈递即可被识别。

T 细胞也可以通过一种称为同种异体 CAR T 细胞疗法的方法从健康供体(而不是患者)中收集。同种异体治疗的一个常见副作用是移植物抗宿主病，其中移植的 T 细胞上的 TCR 将宿主呈递的抗原识别为外来抗原并进行攻击。当细胞被修饰以表达 CAR 时，可以通过去除 TCR 基因来缩短这个过程。

最近，类似的技术已被用于修饰 NK 细胞以表达 CAR。NK 细胞在先天免疫反应中发挥核心作用，正如 T 细胞在适应性免疫反应中发挥关键作用一样。与基于 T 细胞的疗法相比，基于 NK 的疗法有几个潜在的优势，包括提高对实体瘤的活性、降低细胞因子风暴的风险和较低的神经毒性。

合作开发 DAR-NK 细胞

总部位于圣地亚哥的 Sorrento Therapeutics 最近与卡罗林斯卡医学院 (KI) 医学系的 NextGenNK 能力中心相关研究小组达成协议，使用源自诱导多能干细胞的 NK 细胞开发基于细胞的新型疗法。

在 Sorrento 的二聚抗原受体 (DAR) 设计中，TCR 链基因之一被敲除并替换为包含 VH 和 CH1 结构域的基因。VL 和 CL 结构域表达为单独的多肽，其与 VH 和 CH1 结构域二聚化以形成抗原结合结构域，就像它们在正常抗体中一样。

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