超声释放药物改变大鼠靶向脑区的活性

斯坦福大学医学院的科学家开发了一种非侵入性方法，可以将药物输送到大脑中几毫米的所需位置。

这种方法在老鼠身上进行了测试，使用聚焦超声波来摇动注射到血流中纳米粒子“笼子”中的药物分子。在一项原理验证研究中，研究人员表明，通过用聚焦超声波瞄准大鼠大脑的一小块区域，可以从这些笼子中释放出有效量的速效药物。药物立即开始起作用，减少目标区域的神经活动——但前提是超声设备处于活动状态，且超声强度超过一定阈值。通过改变光束的强度和持续时间，研究人员可以微调神经抑制。虽然这项研究中使用的药物是手术中常用的麻醉剂异丙酚，但原则上，同样的方法可以用于许多药理作用和精神病学应用差异很大的药物，甚至用于一些用于抗癌的化疗药物。

神经放射学助理教授Raag Airan博士说，通过增加超声波的强度和监测整个大脑的代谢活动，研究人员还可以观察药物对远端下游大脑区域从目标区域接收的影响。通过这种方式，研究人员可以非侵入性地绘制生物大脑中不同回路之间的连接。

一篇描述这项研究结果的论文将于11月7日在线发表在《神经元》杂志上。艾伦是一位资深作家。作者主要由医学博士项目的学生杰弗里王(Jeffrey Wang)和博士后学者Muna Aryal博士撰写。斯坦福大学生物工程、精神病学和行为科学教授、医学博士卡尔戴瑟洛斯(Karl Deisseroth)也提出了一种类似的技术，称为光遗传学。十年前，艾兰完成了他的博士学位，利用侵入性基因转移使特定类型的神经细胞容易受到攻击。艾兰的方法使用非侵入性药理学方法来实现对神经活动的类似控制。“这项重要的工作表明，超声波药物疏通似乎具有通过靶向药物应用来调节大脑活动所需的准确性，”Deisseroth说，他没有参与这项研究。“这项强大的新技术可以用来检测从啮齿动物研究中获得的光遗传学思想，在大型动物中——也许很快就会在临床试验中。”

我们很乐观

艾伦表示，新技术不仅可以加速神经科学研究的进展，还可以快速进入临床实践。他说：“虽然这项研究是在老鼠身上进行的，但我们的纳米粒子复合材料的每一个成分都已经获得了美国美国食品药品监督管理局的批准，至少用于人体研究，聚焦超声通常用于斯坦福大学的临床程序。“因此，我们看好这一方案的转化潜力。”在常规用于身体组织成像的低强度下是无害的，高强度聚焦超声被批准用于消融或故意破坏一些组织，包括被称为丘脑的中央脑结构部分，以治疗被称为特发性震颤的疾病。

艾伦说，对于这项新研究，“我们拒绝了超声波设备上的刻度盘”。这些实验中使用的超声强度约为临床消融中使用的超声强度的1/10至1/100。在这些实验中，超声波是通过一系列短暂的间歇脉冲传输的，这些脉冲之间用休息时间隔开，这样目标脑组织就有足够的时间在脉冲之间冷却。多次暴露于实验方案的大鼠没有显示出组织损伤的证据。艾兰多年来一直在完善的纳米粒子是生物相容的、可生物降解的、充满液体的球体，平均直径为400纳米(约1500万分之一英寸)。它们的表面由共聚物基质组成，选定的药物嵌入其中。大约300万个药物分子通常分布在其中一个纳米颗粒的表面。每个纳米粒子包围着一种叫做全氟化碳的物质的液滴。在正确频率的超声波冲击下，这些液芯开始晃动膨胀，直至包覆表面的共聚物基质破裂，使捕获的药物分子游离。像所有精神活性药物一样，异丙酚可以很容易地通过其他强大的血脑屏障传播。然而，超越这个障碍，药物很快被脑组织吸收，所以它从毛细血管释放的距离永远不会超过半毫米。

艾兰和他的同事将这些粒子通过静脉注射到实验大鼠体内，以探索聚焦超声用于靶向给药的潜力。

首先，他们测量了视觉皮层中神经细胞的活动，视觉皮层是大脑的后部区域，由视觉刺激激活，对瞄准大鼠眼睛的闪光做出反应。将超声波束聚焦在大脑区域，他们观察了波束在传输过程中的电活动，然后在设备关闭后约10秒内恢复。当你在视觉皮层释放麻醉剂时，你所期望的视觉皮层电活动的下降随着超声波强度的增加而变得更加明显，并且当给大鼠注射药物时，这种下降根本不会发生。-自由纳米粒子。相反，当在那里应用超声波时，运动皮层(不涉及视觉的大脑区域)对瞄准大鼠眼睛的闪光的反应不会减少。然而，指向外侧膝状体的超声波确实会降低视觉皮层的电活动，外侧膝状体是将视觉信息传递给视觉皮层的大脑区域。这表明，在一个大脑结构中释放异丙酚会在另一个接收该结构输入的偏远区域产生二次效应。

全脑代谢反应

接下来，Airan的团队使用正电子发射断层扫描(PET)来监测整个大脑对聚焦超声的代谢反应，以测量整个大脑对葡萄糖放射性类似物的摄取，葡萄糖是大脑的主要能量来源。当注入的纳米颗粒为空白时，在超声暴露区域没有影响。然而，当使用载有丙泊酚的纳米颗粒时，代谢降低，这意味着这些超声暴露区域的神经活性降低。这种抑制随着超声波强度的增加而增加。

声水平也会触发已知接收来自超声暴露区域的输入的远处大脑区域中的选择性减少的活动。

“我们希望利用这项技术无创地预测切除或灭活神经外科手术中特定少量脑组织的结果，”艾兰说。“灭活或去除那一小块组织会达到预期效果 - 例如，停止癫痫发作活动吗?它会引起任何意想不到的副作用吗?”其他研究合着者是博士后学者钱忠，博士和医学院学生Daivik Vyas。这项工作由美国国立卫生研究院(授予RF1MH114252和U54CA199075)，斯坦福癌症纳米技术卓越中心，美国神经放射学会基金会，华莱士H.库尔特基金会，达纳基金会和吴仔神经科学研究所资助。 。斯坦福大学的技术许可办公室已经提交了与新技术相关的知识产权专利申请。斯坦福大学放射学系也支持这项工作。