第一项研究模拟了细胞免疫疗法中的免疫反应

在弗吉尼亚联邦大学梅西癌症中心的细胞免疫治疗和移植项目中，科学家们正在寻找一种可能改变细胞免疫治疗方法(如干细胞移植和CAR T细胞治疗)的交叉合作。这项基层研究主要由view梅西试点资助，最终形成了一项独特的工作，提供了免疫系统如何对细胞疗法做出反应的详细定量视图。

Massey血液学家-肿瘤学家兼首席研究员Amir Toor医学博士说：“我们已经发展了在干细胞移植和其他依赖于免疫系统的癌症治疗形式中观察到的免疫反应的数学基础。“这向我们表明，免疫移植和癌症免疫治疗后的反应是一个确定性而非随机性的过程。未来，我们希望将这些模型用于促进治疗决策，这将提高血液和淋巴系统癌症患者的治疗结果。”Toor一直致力于建立免疫反应模型的想法，因为他在六年多前检查干细胞移植供体和受体的DNA测序数据时发现了T细胞的分形模式。他在2013年告诉了TEDxRVA他们的发现。然而，在过去的一年里，Toor和他的团队发表了另外三项研究，这些研究更加明确了免疫反应看似随机的本质，并进一步提高了他们的个性化治疗能力，以避免危及生命的并发症，如移植干细胞移植患者的转移宿主病(GVHD)和CAR T细胞患者的细胞因子释放综合征。

发表在《公共科学图书馆综合》上的三项研究中的第一项研究分析了来自27名HLA匹配的相关和50名非相关干细胞供体和移植受体的DNA测序样本，发现它们之间的蛋白质编码存在显著差异。人类白细胞抗原(HLA)是指细胞表面编码负责调节免疫系统的蛋白质的基因。目前，医生使用HLA试验来匹配HLA组成相似的干细胞供体和受体，它决定了一个人遗传的主要HLA基因及其对应的抗原。人类白细胞抗原基因产生的蛋白质有助于身体免疫系统区分哪些细胞是“自我”的，哪些细胞是外来的。

研究人员研究了干细胞移植中供体-受体对的次要组织相容性抗原(mHA)的变异。MHA是一种存在于人类白细胞抗原分子上的蛋白质片段，它与免疫系统T细胞上的受体相互作用。研究人员使用先进的基于计算机的分析来研究mHA和HLA之间的潜在相互作用，并发现匹配的供体相关对中mHA的高水平变异。这种突变可能导致移植物抗宿主病，这是一种危及生命的并发症，移植后供体的免疫细胞攻击受体的健康组织。

他们使用根据供体和受体之间的mHA相互作用和蛋白质编码差异开发的计算机模型。科学家证实，模型中模拟的T细胞反应的大小与患者的累计GVHD发生率有关。“我们相信，这种类型的模型可以用来确定移植受体的最佳供体，并降低移植物抗宿主病等并发症的风险。或者，它也可能提供关于移植后免疫抑制剂量的信息，”图尔说，他也是梅西发展疗法研究项目的成员。

在最近发表在《骨髓移植》杂志上的第二项研究中，Toor将第一项研究中开发的模型应用于嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法，这是一种新型的免疫疗法，通过基因工程提取患者自身的T细胞，攻击特定类型的癌症。目前，CAR T细胞的治疗剂量与供体淋巴细胞输注(DLI)用于干细胞移植相似。这些模型本质上是有缺陷的，因为DLI没有考虑到CAR T细胞的独特作用。CAR T细胞被设计为对癌细胞上呈现的特定抗原做出反应，并在反应中呈指数增长，在达到稳定之前达到T细胞的群体峰值。这种反应的大小与抗原表达水平成正比，抗原表达水平与患者的疾病负担直接相关。CAR构建体的不同结合亲和力也可能影响治疗的疗效和毒性。

在这项研究中，研究人员提出了一个数学公式，可用于开发考虑这些变化的剂量参数。CAR T细胞治疗剂量的准确计算有助于限制细胞因子释放综合征的严重程度，细胞因子释放综合征是CAR T细胞与癌细胞相互作用引起的潜在致命性炎症免疫反应。Toor说：“我们证明了从数学上推导CAR T细胞扩增和靶白血病细胞生长之间的关系是可能的。“这将有助于医生建立针对患者肿瘤负荷的剂量参数，以限制毒性。”最近发表在《免疫学前沿杂志》上的最新研究进一步研究了之前的模型。Toor和他的团队考虑了干细胞移植中的其他变量，这可能有助于更准确地模拟供体和受体之间的T细胞反应。

在这项研究中，来自77个人类白细胞抗原匹配的供体-受体对的先前冷冻的脱氧核糖核酸样本被全外显子测序。利用这些数据，研究人员确定了每个患者体内不同HLA分子上可能存在的大量抗原。它还强调了可能影响治疗结果的其他因素，如抗原与其相应的T细胞受体的结合亲和力。“通过这项研究，我们开发了一个全面的免疫反应数学框架，为对T细胞免疫学至关重要的各种因素提供了新的视角。这些模型坚定地证明了免疫反应不是随机的，而是适合计算和预测的，”Thor说。“我们的工作代表了精准医学在干细胞移植中的应用。

和癌症免疫疗法的重大概念突破。”

最终，Toor和他的同事希望将这些模型与DNA测序相结合，通过优化供体 - 受体匹配，CAR T细胞剂量和干预副作用(例如移植物抗宿主病和细胞因子释放)来改善细胞疗法的结果。综合征。研究人员正在继续改进他们的模型，同时努力确保资金，使他们能够通过使用全外显子组测序来评估和治疗在梅西癌症中心接受细胞治疗的患者。他们未来的工作将研究这些DNA序列谱库差异如何在移植后改变供体免疫细胞谱，将其模塑成受体的组织抗原谱。该研究结果将为医生提供实时测量免疫反应和对治疗进行适当调整的能力。