约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院的研究人员发表的一项新研究表明，与多种神经退行性疾病和精神疾病相关的基因缺陷改变了细胞缺乏糖来代谢称为脂质的脂肪化合物的方式。这一发现可能为这些疾病的治疗带来新的靶点。目前尚无治愈或完全有效的治疗方法。
总之，这些结果表明遗传缺陷，即称为C9orf72的基因突变，导致更多的蛋白质，从而导致脂质和一种称为NOX2的酶的过量产生。已知能引起氧化应激和破坏细胞的NOX2酶，在肌萎缩侧索硬化(ALS)和额颞叶痴呆患者中也增加。
研究结果发表在10月26日的《基因发展》杂志上。彭博学院生物化学与分子生物学系副教授医学博士说：“具有这种突变的细胞似乎长期处于压力之下，这可能是与这种缺陷相关的疾病病理的基础。“我们的研究提出了一个问题，即我们是否应该将脂质代谢视为这些疾病的潜在原因。”
研究人员在几年前发现了C9orf72基因的突变，从此与ALS、额颞叶痴呆、阿尔茨海默病、双相情感障碍等神经系统疾病相关。虽然研究人员已经知道这种突变会减少细胞中C9orf72基因编码的蛋白质数量，但C9orf72编码的蛋白质却确切知道它是什么。
为了了解它的功能，研究人员创造了小鼠细胞，其中C9orf72被有效去除，以防止蛋白质的产生，从而研究在自然携带这种基因突变形式的细胞中发生了什么。然后，他们将这些细胞与带有这种基因的细胞进行比较，并广泛观察了这两种细胞中产生的所有蛋白质的水平。他们研究了在正常条件下以及当细胞生活在一种不含糖的环境中时的这些蛋白质水平，这种糖被称为葡萄糖，是细胞能量的重要来源。王解释说，先前的研究表明，C9orf72可能在细胞如何保护自己免受营养饥饿的压力方面发挥作用。
王说，当健康细胞缺乏葡萄糖时，它们往往会制造和储存更多的脂滴。然而，研究人员的蛋白质水平分析表明，当葡萄糖缺乏时，与具有该基因的细胞相比，缺乏C9orf72蛋白质的细胞产生明显更多的脂质代谢相关蛋白质。当研究人员比较葡萄糖缺乏下两种细胞的脂滴数量时，缺乏C9orf72蛋白的细胞数量显著增加。它们还含有更多的游离脂肪酸，这些脂肪酸聚集在一起形成这些脂滴。
为了更好地理解没有C9orf72基因的细胞中为什么脂质会增加，研究人员研究了细胞产生脂滴的两种不同方式：从零开始创建它们，这一过程被称为从头脂质生物发生，或者消化其他成分。细胞产生脂质，这一过程称为自噬。他们发现，在没有C9orf72基因的细胞中，与两条途径相关的蛋白质含量更高，这表明每条脂质生成途径都受到异常调节。
为了更深入地了解没有C9orf72的细胞如何增强这两种途径，他们进行了另一项蛋白质分析，以找出哪种蛋白质与C9orf72相关。他们的研究将他们引向CARM1，一种广泛影响哪些基因产生蛋白质以及产生多少蛋白质的蛋白质。结果表明，C9orf72对于以前未知的通过溶酶体(细胞的消化器官)降解CARM1蛋白的途径非常重要。进一步的研究表明，在C9orf72敲除细胞中CARM1水平增加，导致与脂质产生相关的基因的更高表达。
为了研究这些结果是否被翻译成C9orf72突变患者，研究人员研究了ALS和额颞叶痴呆患者的细胞和组织。饥饿这些葡萄糖样本导致他们在小鼠来源的细胞中看到相同的结果：由于两种产脂途径的不平衡，脂质水平增加，并且CARM1和NOX2的水平增加。
总之，王说，这些结果表明C9orf72突变导致更多的CARM1，从而导致脂质产生过多和NOX2对葡萄糖饥饿的反应。“当我们更多地了解这一新发现的生物途径时，”王说，“它可能会导致新的治疗干预，以保护携带这种突变的细胞免受伤害。”
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