实验室中耐药结核病的逆转

2017年，约有150万人死于结核病，使其成为世界上最致命的传染病。耐药结核病的增加是该病成功治疗的主要障碍。

现在，华盛顿大学圣路易斯医学院和瑞典乌梅亚大学的研究人员发现了一种化合物，可以防止甚至逆转对异烟肼的耐药性，异烟肼是结核病最常用的抗生素。

这项发表在5月6日《美国国家科学院院刊》上的研究是在实验室培养的细菌中进行的，为未来的动物和人类研究奠定了基础。

将这种化合物与异烟肼联合使用可能会恢复抗生素对耐药结核病患者的疗效。这种化合物还可以增强抗生素杀死结核细菌的能力——即使是那些对药物敏感的细菌——这意味着医生可以开始考虑减少他们今天开出的繁重的六个月治疗计划。

“人们很难遵循这么长的治疗计划，”合著者、医学院分子微生物学副教授Christina Stallings博士说。“这是四种药物。它们有副作用。一点都不好笑。人们使用抗生素的时间越长，患者的依从性越强，这将导致耐药性和治疗失败。在这里，我们发现了使细菌对抗生素敏感的化合物，这可以防止甚至逆转耐药性——至少在实验室是这样的。如果我们能够将这种化合物转化为人类药物，它可以使我们现有的治疗方法更加有效，并真正有助于抗击这种流行病。”

结核病是由结核分枝杆菌引起的。一旦进入体内，细菌会变成更强的形式，可以承受更大的压力，更难杀死。Stallings和合著者、前华盛顿大学博士后研究员Kelly Flentie博士以及研究生格雷戈里哈里森决定寻找防止细菌变韧的化合物，而不是寻找新的更好的抗生素。当置于低氧环境中模拟结核杆菌在体内遇到的压力条件时，细菌聚集在一起，形成一种被称为生物膜的膜，这种膜不仅对低氧条件有弹性，对抗生素等压力因素也有弹性。

在乌梅亚大学化学教授联合资深作者Fredrik Almqvist博士的帮助下，他们筛选出了91种具有核心化学结构的化合物，这些化合物抑制了其他细菌物种的生物膜。研究人员发现了一种叫做C10的化合物，它不能杀死结核细菌，但可以防止它们形成生物膜。

进一步的实验表明，C10阻断生物膜的形成使细菌更容易被抗生素杀死，甚至抑制抗生素耐药性的发展。如果算上C10，研究人员只需要少量的异烟肼就可以杀死结核病，而不是单独使用异烟肼。此外，当在典型的实验室条件下生长时，100万个结核杆菌中有一个会自发产生异烟肼耐药性。然而，当研究人员用异烟肼和化合物培养结核杆菌时，耐药突变菌将永远不会出现。

Stallings说：“通过将C10或类似物质与异烟肼结合，我们可以增强抗生素的疗效，防止结核病产生耐药性。“这意味着我们可以缩短治疗计划。”

最令人惊讶的是，这种化合物甚至可以逆转耐药性。具有katG突变的结核分枝杆菌可以耐受异烟肼治疗。但是研究人员发现，当用异烟肼加化合物治疗时，细菌会死亡。细菌并没有失去遗传抗性，但是当它们接触异烟肼时，只要给它们使用C10，它们就失去了存活的能力。

“这是一个完全出乎意料的发现，”史泰林斯说。“我们不知道能否逆转耐药性。但这可能意味着，对于所有数百万异烟肼耐药的结核病病例，如果我们使用类似C10的药物，我们可以让人们再次使用异烟肼。”

史泰林警告说，这种化合物还不能用于人类，甚至动物。这项研究是对实验室培养的细菌进行的。研究人员仍在研究这种化合物是否安全，以及它是如何被人体加工的。

“我们有这种伟大的化合物，我们已经证明它可以预防和逆转抗生素耐药性，”Stallings说。“但现在我们必须改进这种化合物本身，这样我们就可以开始在动物身上进行测试，或者找出它是如何防止生物膜形成的，这样我们就可以为这种途径开发其他药物。我们有了治疗结核病的新策略，但这还需要时间才能成为现实。”

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