免疫系统被编程为消除身体的生物反派——如病毒和危险的细菌——但其准确性无法保证。在数千万患有自身免疫性疾病的美国人中，该系统将正常细胞误认为恶意入侵者，促使身体进行自我毁灭行为。这种多样的疾病，包括型糖尿病、狼疮和多发性硬化，可能非常难以治疗。
在一份关于自然交流的新报告中，实验室的研究人员托马斯图斯卡将自己描述为一种小分子，可以抑制参与误导性免疫反应的主要酶的发育。这项研究可以为患有某些自身免疫性疾病的人带来新的治疗方法，更广泛地说，揭示自身免疫性疾病的原因。
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在包括人类在内的真核生物中，DNA通常存在于细胞核或其他孤立的细胞器中，如线粒体。因此，如果在这些区域之外——在细胞的细胞质中——发现了DNA，假设遗传物质是由入侵的细菌或病毒泄露的，那么免疫系统将处于高度戒备状态。
2013年，研究人员发现了一种叫做环状GMP-AMP合酶(cGAS)的酶，这种酶可以检测并结合到胞质DNA上，从而引发连锁反应——一系列细胞信号事件导致免疫激活，通常是为了破坏DNA从而脱落病原体。
然而，胞质DNA并不总是感染的标志。有时它是由人体自身细胞产生的——cGAS并不区分传染性和无害的DNA。这种酶会与完全无害的遗传物质结合，即使没有入侵者，也能促进免疫反应。
“没有特异性。因此，除了感知外来微生物DNA，cGAS还会感知宿主产生的异常胞质DNA，”博士后助理Lodoe Lama说。"缺乏自身特异性和非自身特异性可能导致自身免疫反应."
自从发现降钙素基因相关肽以来，图施实验室的研究人员一直在寻求了解其潜在的临床相关性。如果自身免疫性疾病是错误激活免疫系统的结果，那么他们可能会认为cGAS抑制剂可以用来治疗这些疾病。
到目前为止，还没有强而特异的小分子化合物来阻断人细胞中的cGAS，尽管研究人员之前已经发现了一种可以在小鼠细胞中发挥作用的化合物。为了填补这一空白，图施勒的团队与洛克菲勒高通量和光谱资源中心合作，扫描了一个包含近30万个小分子的文库，寻找可能以人类CGA为目标的小分子。
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通过筛选，研究人员发现了两种对降钙素基因相关肽具有一定活性的分子——但这一结果只是开发一种可用于临床环境的抑制剂的长期过程的开始。
“图书馆大院的袭击是一个很好的起点，但它们不够强大，”拉马说。“因此，我们将它们用作分子支架，并对其进行改进，以增加功效和降低毒性的方式改变其结构。”
研究人员与TRI-Institutional Therapeutics Discovery Institute合作，修改了一个原始支架，并创造了三种能够阻断人类细胞中cGAS活性的化合物——使它们成为第一批具有这种能力的分子。纪念斯隆-凯特琳癌症中心研究人员的进一步分析表明，这些化合物通过楔入酶口袋来抑制cGAS，这是激活cGAS的关键。
这些化合物现在正被进一步优化用于患者的潜在用途，最初的重点是治疗罕见的遗传性疾病爱卡地-古蒂埃综合征。患有这种疾病的人会积累异常的细胞质脱氧核糖核酸，这会激活降钙素基因相关肽，导致严重的神经系统问题。因此，阻断这种酶的药物对这种疾病的患者有很大的治疗价值，目前几乎没有治疗选择。
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