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解读基因调控复杂性的模型

SysGenetiX项目(UNIGE/UNIL)旨在研究调控元件及其与基因的相互作用,最终目标是了解使某些人比其他人更有可能表现出特定疾病的机制。通过研究细胞中的染色质修饰,科学家已经确定了这些调控元件的结构,并且可以模拟它们在整个基因组中的相互作用如何影响基因调控和疾病风险。

不仅仅是基因本身,基因的表达、地点和时间也决定了我们的生物学特征——我们的表型。如果基因表达受多种调控因素控制,最终会控制哪一种?基因变异如何影响他们?由日内瓦大学(UNIGE)和瑞士洛桑大学(UNIL)合作领导的SysGenetiX项目旨在研究这些调控元件及其与基因的相互作用。最终目的是了解使一些人比其他人更有可能表现出特定疾病的机制。通过研究约300个细胞的染色质修饰(即基因组是如何“包装”的),来自日内瓦和洛桑的科学家不仅确定了这些调控元件的结构,还模拟了它们在整个基因组中的相互作用如何影响基因调控和疾病风险。开创性的阅读方法论科学将塑造未来的精准医学。

Emmanouil Dermitzakis,UNIGE医学院遗传医学与发展系教授,2030年健康基因组中心主任,SysGenetiX项目负责人,是基因变异的基因调控专家。他解释了这项工作的新方法:“我们不仅仅研究基因表达水平——这种策略只能给出部分图片——而是关注染色质,染色质似乎是调控的中间分子成分。”染色质是DNA、RNA和蛋白质的复合体,在细胞周期的关键阶段起着保护DNA的重要作用。因此,染色质修饰介导表达因子的功能,最终调节基因表达。通过测量染料质谱中调节元素的活性,

“在过去的研究中,我们在一个更集中的环境中测试了我们的方法,”德米特扎基斯教授的实验室研究员、这项工作的第一作者奥利维耶德拉尼奥(Olivier Delaneau)说。“这一次,我们想研究大样本的染料质谱,这样我们就可以了解遗传变异是如何在群体水平上影响染色质变异的,然后将这种变异传递给基因表达。所有这些数据都可以用来构建稳健的模型激活机制和调控网络,并理解影响基因表达或不表达的因素。”

我们基因组的基石

染料质谱分析使科学家们有了第一个重要发现。UNIL生物系整合基因组学中心教授Alexandre Reymond描述道:“调控活动似乎是以完全独立的区块组织的,同一基因组区域的一系列调控元件同时处于高或低的位置。和医学,他们将共同领导这项工作。“基因乐高积木里的调控元件好像粘在一起了!”其他遗传学家已经确定,一个相当大的结构——称为“拓扑结合域”或TAD——在基因调控中起作用。然而,这里确定的“区块”(名为CRD)的大小要小得多,因此可以定义更精细的基因表达分辨率图。

为了了解它们的功能,科学家建立了特定的模型来测量遗传变异如何影响这些结构,从而增加或减少基因活动。通过纳入数百个样本,科学家发现遗传变异不仅增加或减少基因表达,还具有改变这些区块结构的能力,例如将一个区块分成两个完全分离的结构。通过这样做,他们改变了调控模式,从而改变了基因表达。

采取地方行动,实现全球影响力。

“DNA不是细胞核中的二维结构;它需要从三个(或更多)维度来理解,”埃马努伊尔德米特扎吉斯强调。“根据传统的基因调控模型,基因增强子必须位于同一基因组区域的基因附近。相反,我们的模型显示调控元件可能位于另一条染色体上。因为细胞核的三维结构将区域聚集在一起,我们23条染色体中的任何一条都可能跨越区域,“交叉调节中心”将影响任何地方的基因。”

遗传学家可以创建统计模型来显示哪些遗传变异影响哪些染色质阻断,从而影响整个基因组中的多个基因。此外,如果基因突变的鉴定相对容易观察,那么位于非编码DNA中的调控元件相同就更成问题。“事实上,因为我们不了解他们的“语法”,很难确定这种突变是否有影响,是积极的还是消极的。通过将它们结合在一起,我们可以设计一种方法来搜索非编码区域中的罕见变体。”奥利维尔德拉诺解释道。“这是我们第一次为非编码DNA中的复杂疾病负担提供了一个框架。”

构建模型来解读复杂性。

这项工作由Dermitzakis教授和Reymond教授牵头,UNIGE医学院Stylianos Antonarakis教授牵头,是基因调控分析的转折点。通过将基因组的复杂性整合到单一模型中,科学家提供了整个基因组中所有调控元件的关联树。“然后,可以对树的每个节点进行分析,以总结该节点的影响以及以下所有可能与某个表型相关的调控元件的变异性R。

dquo;表示Alexandre Reymond。这种结构允许减少假设的数量,并且在遗传变异对基因组功能的影响的研究中开辟了一个全新的世界。此外,建模复杂性以确定特定因素 - 遗传或环境 - 如何影响某人的疾病风险或表现正是“精准医学”的意思。作者总结道:“我们越是解开复杂性,就越容易发现我们正在寻找的东西。”

该项目是SystemsX(瑞士系统生物学研究计划)的一部分,该计划是一项大型公共研究计划,侧重于基础生物学研究的广泛主题领域。

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