核内被忽视的分子机器可能是治疗侵袭性白血病的关键

许多人被迫形成具有侵袭性血液学癌症的急性髓系白血病(AML)，并且存活了不到五年。唯一的治疗方法——骨髓移植——往往不适合这些患者。现在，一个国际科学家团队报告了一个长期被忽视的白血病细胞的内部机制——自然细胞生物学中的剪接体，他们在那里发现了一种叫做IRAK4的过度活跃的蛋白质，这种蛋白质可以在细胞中引起致癌性发热。

当他们在实验室测试中靶向过度活跃的IRAK4以阻断其在AML细胞中的功能时，以及在移植到免疫抑制小鼠的患者的AML细胞中，实验治疗导致白血病细胞显著减少。根据多机构研究的高级研究员、辛辛那提儿童医院医学中心癌症和血液学研究所的一部分Daniel Starczynowski博士的说法，它还延长了动物模型的寿命。

在这项研究和实验室的其他项目中，Starczynowki和他的同事正在测试现有的药物，这些药物可以靶向白血病细胞中过度活跃的IRAK4。他们还开发了一种前瞻性药物，可以更有效地抑制过度活跃的IRAK4，以治疗急性髓细胞白血病及其前体骨髓增生异常综合征(MDS)。

Starczynowski说，通过额外的临床前研究和开发，研究人员希望在几年内为AML患者的初步临床试验准备他们未命名的IRAK4抑制剂。他说急需新的治疗方法。

“我们能为这些病人做的很少。即使是在开发过程中被快速跟踪的新药，也可能只有6个月的生存期，”Starczynowski说。“治疗选择是骨髓移植，但这些患者大多不合格。该领域非常渴望能够帮助这些患者的东西。”

研究人员表示，这项研究的结果，包括IRAK4抑制剂的使用，可能会影响大约20%的AML-MDS患者。但他们说这很重要。现在，他们知道更仔细地观察这个看似模糊的微小分子机器——细胞核中的剪接体——它创造了一种发现基因编码错误的方法，这将导致急性髓细胞白血病的其他亚群依赖过度活跃的IRAK4。

剪接体测序

虽然肉眼看不见，但拼接体非常重要。在切割和剪接过程中，剪接体编辑不必要的RNA编码片段，称为内含子或外显子。然后它将松散切割的核糖核酸末端拼接在一起，这样特定的蛋白质就可以正确地完成它们的工作。

然而，在AML细胞中，有一种叫做U2AF1的基因突变，导致RNA剪接错误。当U2AF1正常工作时，正确切割的RNA末端会粘在一起。然而，当突变体U2AF1产生不正确形成的IRAK4 RNA分子时，它会产生一种IRAK4蛋白，其额外的编码序列被称为IRAK4-L(或长)。它们共同劫持了先天免疫系统的分子过程，引发了骨髓血细胞的肿瘤发生。

全球努力

这项研究包括第一作者莫莉史密斯，一名研究生和Starczynowski实验室的成员。这项研究由美国的八所大学和英国的牛津大学进行。对IRAK4的关注始于五年前，当时辛辛那提的儿童癌症生物学家Kakajan Morof正在进行一个单独的研究项目——他注意到，每当他分析患者的癌细胞时，他都会看到高水平的IRAK4蛋白有额外的编码序列。

当科穆罗夫和斯塔奇诺夫斯基碰巧在工作走廊相遇时，他们启动了一个新项目，其中包括辛辛那提儿童生物信息学家内森萨洛莫尼斯博士和高拉夫乔德里博士，以及阿尔伯特爱因斯坦学院的医学博士阿米特维尔马。纽约布朗克斯的医学。

此外，还有来自美国国立卫生研究院(NIH)、辛辛那提大学和圣路易斯华盛顿大学医学部的研究人员。利用生物信息学和系统生物学，该团队可以将实验室白血病模型的生物学测试与基因测序数据的全局分析相结合。他们还可以分析美国国立卫生研究院巨大的癌症基因组图谱中的数据，这基本上是一个与癌症相关的所有基因(和已知的相关过程)的数字百科全书。

因为临床前的结果来自细胞系和小鼠模型的实验，研究人员小心翼翼地强调，他们的研究结果可能不会在临床上转化为人类患者。然而，研究人员表示，他们已经受到足够的鼓励来设计新的和潜在有效的靶向治疗，因为在血液癌症中很少有这样的选择。

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