研究人员发现了一种蛋白质复合物，它可以标记错误折叠的蛋白质，防止它们与细胞中的其他蛋白质相互作用，并指导它们处理它。在鲁尔区圣约瑟夫医院神经内科和马丁斯里德马克斯普朗克生物化学研究所同事的合作下，并在波鸿鲁尔大学康斯坦茨温克霍夫教授的支持下，跨学科团队确定了线性泛素链组装复合体(简称Lubac)是控制细胞中错误折叠蛋白的重要参与者。
该团队希望找到治疗神经退行性疾病的新方法，如阿尔茨海默病、帕金森病或亨廷顿舞蹈病，所有这些疾病都与错误折叠的蛋白质有关。波鸿分子细胞生物学系的康斯坦茨温克霍夫教授领导的研究小组在《Embo Journal》上发表了一份报告。2019年3月18日在线预览。
蛋白质复合物的新功能
早期研究表明，Lubac蛋白复合物调节转录因子NF-kB介导的先天免疫应答的信号通路。例如，可以招募Lubac，通过与细胞中的细菌结合并激活NF-kB来触发免疫反应。
“我们的研究表明，LUBAC系统具有以前未知的功能，”Konstanze的Winklhofer说，他是一个集群成员，也是讨论溶剂化(RESOLV的缩写)的优秀Ruhr。“看起来，Lubac认为错误折叠的蛋白质是危险的，并用线性泛素链标记它们，从而使它们对神经细胞无害。”与它对细菌的反应不同，Lubac的这种功能与转录因子NF-kB无关。
错误折叠的蛋白质聚集体对细胞有毒，因为它们会干扰各种过程。例如，它们暴露出相互作用的表面，从而分离和灭活对细胞至关重要的其他蛋白质。这个过程破坏了神经细胞的功能，会导致细胞死亡。
防止蛋白质相互作用
研究小组现在使用亨廷顿蛋白来解码上述机制，其错误折叠导致亨廷顿氏病。通过将线性泛素链连接到聚集的亨廷顿蛋白，聚集物可以屏蔽细胞中不需要的相互作用，并且可以更容易地降解。正如研究小组所证明的，亨廷顿氏病患者的鲁巴克系统受损。
这些见解是通过结合细胞生物学和生物化学方法并使用高分辨率显微镜(结构照明超分辨率显微镜)获得的。
该机制适用于所有种类的蛋白质。
Lubac的保护作用不限于亨廷顿蛋白聚集体。研究人员还检测到与蛋白质聚集体相连的线性泛素链。这些聚合物在其他神经退行性疾病中发挥作用，如肌萎缩性侧索硬化。
Konstanze Winklhofer解释说：“线性泛素链的附着是一个高度特异性的过程，因为只有一种蛋白质——Lubac成分——可以介导它。"基于这些见解，可以开发新的治疗策略."
在未来的研究中，该团队打算识别影响线性泛素化的小分子，并测试它们是否对神经退化有任何积极影响。Konz e Winklhofer总结道：“但在开发药物之前，还有很长的路要走。”
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