世界卫生组织(WHO)认为,铜绿假单胞菌是一种需要采取紧急行动来预防和控制其传播的细菌。细菌可以导致许多疾病,从慢性肺部感染到败血症。由于对许多抗生素的耐药性增加,这种感染通常会危及生命。化学家托马斯伯特切尔博士和他在康斯坦茨的团队没有试图开发一种新的抗铜绿假单胞菌的抗生素,而是将研究重点放在抑制细菌的毒力因子上。包括这些毒素和其他对感染过程有益的物质。为此,研究小组开发了一种技术,可以直接测量活细胞中酶的抑制情况。这种方法在最新一期的《美国化学学会杂志》(JACS)中有所描述。
康斯坦茨的博士研究员托马斯伯特切尔和米凯拉普罗瑟瓦将他们的研究重点放在细菌中一种特定的代谢途径上,这种途径负责一种叫做喹诺酮的信号的生物合成。铜绿假单胞菌利用这些信号来协调毒力因子的产生。因此,喹诺酮类药物充当群体感应信号:细菌使用这些分子来量化其细胞数量或群体密度,就像用于确定多数票的方法一样。如果喹诺酮类药物的信号表明它们的数量和密度足够大,那么细菌就会开始产生毒力因子。这些都是细菌感染的原因。
康斯坦茨研究小组的目标是关闭这种基于喹诺酮的交流。PqsD酶在喹诺酮生物合成中起重要作用。研究人员可以开发一种可用于抑制酶的分子,从而防止细菌产生喹诺酮类药物,并帮助细菌确定其种群密度。信号的抑制使它们无法产生毒素和毒力因子。“我们正在破坏微生物之间的交流,”托马斯伯特切尔说。
为此,他在康斯坦茨大学的化学家团队开发了一种寻找酶抑制剂的新方法。到目前为止,酶抑制剂通常是在无细胞系统中开发的,并且经常被证明在活细胞中无效。现在,使用化学探针的新策略可以直接测量活细胞中酶的抑制作用。现在,可以测试化学化合物库,以找到细菌中特定代谢途径的抑制剂。这种策略并不局限于酶PqsD。未来,它还将用于其他细菌代谢途径抑制剂的特定开发。
托马斯伯特切尔研究小组的另一份出版物发表在《化学-欧洲杂志》上,重点是毒力因子和被世界卫生组织视为“基本药物”的药物。这项研究的目的是了解为什么细菌中的一些酶会产生由两个或三个构件组成的小铁载体。
由两个构件环化产生的代谢物包括影响鱼类和昆虫疾病的毒力因子,由三个构件组成的较大化合物是全世界使用的最重要的药物之一。该药物用于输血或治疗血液中铁过多引起的疾病。thomasbttcher与SinaRtschlin博士一起开发了一个新模型,解释了这些铁载体是如何用两三个构件生产的。未来的目标是能够定制为生产这些化学试剂而优化的酶。
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