脑血管疾病与肠道细菌有关

对小鼠和人类的研究表明，肠道中的细菌会影响脑血管的结构，并可能导致畸形，从而导致中风或癫痫。发表在《自然》杂志上的这项研究为肠道微生物和神经系统疾病之间的联系增加了一张新的图片。这项研究是由国家神经病变和中风研究所资助的，该研究所是国家健康研究所的一部分。

脑海绵状血管畸形是一种扩张的薄壁血管簇。当血液泄漏到周围的脑组织时，会导致癫痫发作或中风。宾夕法尼亚大学的一组科学家研究了基因工程小鼠的CCM机制，发现了与肠道细菌的意外联系。当细菌被消灭后，病变的数量大大减少。

NINDS项目负责人Jim I. Koenig博士说：“这项研究令人兴奋，因为它表明身体的变化可以影响基因突变引起的疾病的进展。

研究人员正在研究一种成熟的小鼠模型，注射药物诱导基因缺失后形成大量CCM。然而，当动物转移到新的设施时，病变形成的频率降低到几乎为零。

“这完全是个谜。突然间，我们通常可靠的小鼠模型不再形成我们预期的损伤，”宾夕法尼亚大学医学教授、该研究的资深作者马克l卡恩博士说。“有趣的是，这种病变形成的可也发生在人类身上，具有相同基因突变的患者通常会有明显不同的疾病过程。”

在调查这种突然突变的原因时，卡恩实验室的研究生邓光荣注意到，少数继续发生病变的小鼠腹部出现了细菌脓肿——可能是由于腹部药物引起的感染注射所致。脓肿含有革兰氏阴性菌。当在CCM模型动物中有意诱导类似的细菌感染时，其中大约一半具有显著的CCM。

“患有CCM的小鼠脾脏也有脓肿，这意味着细菌已经从最初的脓肿进入血液，”唐说。“这表明某些类型的细菌通过血液传播与大脑中这些血管疾病的形成有关。”

然而，问题是血液中的细菌如何影响大脑中血管的行为。革兰氏阴性菌产生一种叫做脂多糖(LPS)的分子，它是先天免疫信号转导的有效激活剂。当小鼠单独注射脂多糖时，它们会形成许多大的CCM，类似于细菌感染产生的CCM。相反，当脂多糖受体TLR4基因从这些小鼠中移除时，它们不再形成CCM病变。研究人员还发现，在人类中，导致TLR4表达增加的基因突变与CCM形成的风险增加有关。

卡恩说：“我们知道，LPS信号可以通过体内的革兰氏阴性菌驱动病变的形成。“我们的下一个问题是，能否通过改变体内的细菌来预防病变。”

研究人员从两个方面探索了人类细菌(微生物群)的变化。首先，新生的CCM小鼠在正常的房屋或无菌条件下饲养。其次，这些小鼠接受抗生素治疗，以“重置”它们的微生物群。在无菌条件下和抗生素治疗后，病变数量明显减少，表明肠道菌群的数量和质量会影响CCM的形成。最后，专门阻断TLR4的药物也能显著减少病变的形成。该药物已经在脓毒症治疗的临床试验中进行了测试，这些结果表明该药物在治疗CCM方面具有治疗潜力，尽管仍有大量的研究工作要做。

“这些结果特别令人兴奋，因为它们表明我们可以在小鼠身上获得结果，并可能将其应用于人类患者群体，”柯尼希说。“用于阻断TLR4的药物已经在患者身上进行了其他疾病的测试，并可能在治疗CCM方面显示出治疗潜力，尽管仍有大量研究有待完成。”

卡恩和他的同事计划继续研究微生物组和CCM形成之间的关系，特别是与人类疾病相关的问题。虽然已经在人类中发现了能够导致CCM形成的特定基因突变，但具有相同突变的患者的规模和数量差异很大。该小组的下一个目标是检验患者微生物群的差异可以解释病变数量的可的假设。

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